神經(jīng)退行性疾病，例如亨廷頓氏病和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良，通常被稱為DNA重復(fù)疾病，因患者DNA中重復(fù)序列較長(zhǎng)而得名。受累組織中重復(fù)擴(kuò)張長(zhǎng)度的增加會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)病年齡提前，并隨著時(shí)間的推移惡化疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度。

在2月14日在線版《自然遺傳學(xué)》上發(fā)表的一項(xiàng)國(guó)際研究中，加拿大病童醫(yī)院(SickKids)的科學(xué)家與日本大阪大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)一起揭示了逆轉(zhuǎn)大腦這種重復(fù)突變長(zhǎng)度的能力?；加泻嗤㈩D病的小鼠模型的研究/ Research 。研究小組發(fā)現(xiàn)了一種靶向異常DNA結(jié)構(gòu)的化合物，并顯示出可以逆轉(zhuǎn)重復(fù)擴(kuò)增并產(chǎn)生不可檢測(cè)的脫靶效應(yīng)。

誘導(dǎo)體內(nèi)重復(fù)收縮的分子的第一個(gè)證據(jù)

亨廷頓舞蹈病是由特定基因中的DNA重復(fù)擴(kuò)增突變引起的40多種神經(jīng)退行性疾病之一。重復(fù)序列形成了異常的DNA結(jié)構(gòu)，稱為滑動(dòng)DNA，在受影響的組織中，滑動(dòng)DNA的水平更高，這些組織具有更長(zhǎng)的重復(fù)擴(kuò)展序列，導(dǎo)致更嚴(yán)重的突變。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，即稱為萘啶-氮雜喹諾酮(NA)的分子化合物可以識(shí)別滑動(dòng)的DNA并逆轉(zhuǎn)突變-實(shí)質(zhì)上引起擴(kuò)增收縮。在實(shí)驗(yàn)室中，研究團(tuán)隊(duì)能夠成功地減少亨廷頓氏病小鼠模型的大腦以及從受亨廷頓氏病影響的個(gè)體組織提取的細(xì)胞中的重復(fù)擴(kuò)增。

“我們發(fā)現(xiàn)針對(duì)異常的滑動(dòng)DNA結(jié)構(gòu)(這對(duì)患者組織中正在進(jìn)行的突變至關(guān)重要)使我們能夠逆轉(zhuǎn)重復(fù)擴(kuò)增突變的大小。由于隨著時(shí)間的推移，更長(zhǎng)的擴(kuò)增與更嚴(yán)重的疾病直接相關(guān)，因此我們的發(fā)現(xiàn)提供了希望能夠延緩亨廷頓氏病的發(fā)作并延緩其進(jìn)展，” SickKids遺傳學(xué)和基因組生物學(xué)高級(jí)科學(xué)家，這項(xiàng)研究的首席研究員Christopher E. Pearson博士說(shuō)。

該發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵是在DNA的其他任何位置均未檢測(cè)到脫靶效應(yīng)，表明該化合物對(duì)疾病基因具有高度特異性。這對(duì)于任何治療都很重要，因?yàn)槊摪行?yīng)可能有害。

大阪大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院副教授Masayuki Nakamori博士說(shuō)：“這是一個(gè)小分子可以在受感染的大腦區(qū)域體內(nèi)引起疾病引起的擴(kuò)張的收縮的第一個(gè)證據(jù)。”

亨廷頓氏病患者的潛在未來(lái)治療選擇

研究結(jié)果表明，對(duì)于從父母那里繼承該疾病的個(gè)體，NA可能是一種可能的藥物治療。將此化合物應(yīng)用于具有重復(fù)擴(kuò)展的細(xì)胞或組織，可能會(huì)阻止突變基因的擴(kuò)展和啟動(dòng)收縮。

“將該基因看成一句話，上面寫(xiě)著'CAT CAT FAT FAT RAT。在重復(fù)相關(guān)疾病中，該突變?yōu)?ldquo;貓的脂肪，脂肪的脂肪，脂肪的脂肪，脂肪的脂肪”。越來(lái)越多的FAT單位導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病。我們現(xiàn)在能夠逆轉(zhuǎn)由疾病引起的重復(fù)突變，換句話說(shuō)，我們可以減少'FAT'單位的數(shù)量，”皮爾森說(shuō)，他也是分子系教授多倫多大學(xué)遺傳學(xué)專業(yè)，加拿大疾病相關(guān)基因組不穩(wěn)定性研究一級(jí)教授。

“直到現(xiàn)在，我們還只是夢(mèng)想著找到一種這樣的化合物。當(dāng)我們?cè)?0年代中期開(kāi)始對(duì)重復(fù)擴(kuò)增進(jìn)行研究時(shí)，已知只有三種疾病是由它們引起的。現(xiàn)在，我們知道其中涉及近50種疾病“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種新途徑，亨廷頓氏病和其他疾病(如強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良)可以用其他針對(duì)引起這些疾病的突變重復(fù)序列的化合物來(lái)治療。”

本研究以加拿大和日本研究人員十年的合作研究為基礎(chǔ)。NA分子是由大阪大學(xué)科學(xué)與工業(yè)研究所的中谷和彥教授開(kāi)發(fā)的，他的實(shí)驗(yàn)室正在研究可靶向其他疾病重復(fù)序列的化合物。中谷實(shí)驗(yàn)室也正在開(kāi)發(fā)靶向其他重復(fù)序列的小分子。

在自然遺傳學(xué)雜志上發(fā)表了一篇文章：“一個(gè)與CAG DNA結(jié)合的小分子在體內(nèi)誘導(dǎo)三核苷酸重復(fù)的收縮” 。