人類進(jìn)化似乎是遙遠(yuǎn)過(guò)去的現(xiàn)象，僅適用于數(shù)百萬(wàn)年前生活的祖先。但人類的進(jìn)化仍在繼續(xù)。進(jìn)化只是意味著突變 - 在復(fù)制DNA過(guò)程中正常發(fā)生的基因的偶然變化 - 隨著時(shí)間的推移在人群中或多或少變得普遍。

這些變化可能偶然發(fā)生，因?yàn)閺?fù)制的個(gè)體比沒(méi)有孩子的個(gè)體更經(jīng)常攜帶特定的突變。它們也可能因?yàn)樽匀贿x擇而發(fā)生，當(dāng)特定突變的攜帶者能夠更好地生存，繁殖或傾向于其家庭成員時(shí) - 因此留下更多的后代。每一種生物適應(yīng)，從人類在兩只腳上直立行走到鳥(niǎo)類飛行的能力，最終都會(huì)追溯到自然選擇，一代又一代地對(duì)這些微小的變化起作用。

所以人類肯定還在不斷發(fā)展。問(wèn)題是我們是否仍在適應(yīng)：攜帶有害突變的個(gè)體是否生存的時(shí)間更短，繁殖更少 - 最終留下更少的后代?例如，可怕的視力可能是生活在熱帶稀樹(shù)草原上的主要生存劣勢(shì)，但通過(guò)眼鏡和激光手術(shù)，它不可能阻止人們過(guò)上長(zhǎng)壽。當(dāng)代人類選擇的突變有多常見(jiàn)?

長(zhǎng)時(shí)間的規(guī)模使得進(jìn)化難以研究

由于改編涉及一代又一代突變頻率的微小變化，而且他們的財(cái)富在數(shù)十年到數(shù)十萬(wàn)年之間發(fā)揮作用，因此難以直接研究 - 至少在人類等長(zhǎng)壽生物體中。

因此，雖然有大量證據(jù)表明人類進(jìn)化和基因組中適應(yīng)的明確足跡，但很少有科學(xué)家能夠直接觀察人類的自然選擇。因此，生物學(xué)家對(duì)人類自然選擇的運(yùn)作知之甚少。

實(shí)際上，人類基因組中過(guò)去適應(yīng)的最清晰的足跡之一涉及允許牛奶在成年期被消化的突變。乳糖酶基因中的這種突變隨著數(shù)千年前奶牛養(yǎng)殖的增加而迅速上升，獨(dú)立于多個(gè)群體。這是有些人可以像成年人一樣喝牛奶的原因，而大多數(shù)人仍然不耐乳糖。

但即使在這個(gè)研究得很好的案例中，更不用說(shuō)基因組的其余部分，研究人員也不知道這種突變是否有益于生存或繁殖;兩種性別或所有年齡段的福利是否相同;或者利益是否取決于環(huán)境(例如，其他食物來(lái)源的可用性)。正如進(jìn)化生物學(xué)家Richard Lewontin在20世紀(jì)60年代指出的那樣，要學(xué)習(xí)自然選擇的這些特性，需要進(jìn)行大規(guī)模的研究，其中可以為成千上萬(wàn)的人獲得遺傳和譜系信息。

五十年后，我們小組意識(shí)到這個(gè)思想實(shí)驗(yàn)開(kāi)始變得可行了。我們尋找大型生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集，讓我們了解影響生存的突變。

觀察不同年齡組的基因頻率

我們的基本想法是，降低生存機(jī)會(huì)的突變應(yīng)該以較低的頻率出現(xiàn)在老年人身上。例如，如果突變?cè)?0歲時(shí)變得有害，攜帶它的人在60歲以后存活的機(jī)會(huì)較低 - 并且在那些活得更長(zhǎng)的人中突變應(yīng)該不那么常見(jiàn)。

因此，我們尋找了來(lái)自加利福尼亞州(GERA隊(duì)列的一部分)的大約60,000個(gè)人和來(lái)自英國(guó)生物銀行的大約150,000個(gè)人的年齡變化頻率的突變。為了避免祖先生活在不同地方的人帶有一些不同的突變的復(fù)雜性，我們專注于每個(gè)研究中具有共同祖先的最大群體。

在整個(gè)基因組中，我們發(fā)現(xiàn)兩種危害生存的變種。第一種是APOE基因的變體，這是阿爾茨海默病的一個(gè)眾所周知的風(fēng)險(xiǎn)因素。它的頻率下降超過(guò)70歲。我們發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)有害變體是CHRNA3基因的突變。與重度吸煙相關(guān)，這種遺傳性突變?cè)谀行灾心觊_(kāi)始頻率下降，因?yàn)檫@種突變的攜帶者不太可能存活更長(zhǎng)時(shí)間。

兩種有害變體僅在雌性和雄性的典型繁殖年齡之后很久才產(chǎn)生影響。生物學(xué)家通常認(rèn)為這種突變不被選擇。畢竟，到了中年以后，大多數(shù)人已經(jīng)將他們的基因傳遞給了他們所擁有的后代，所以看起來(lái)他們活到這一點(diǎn)的時(shí)間長(zhǎng)短并不重要。

那么，為什么我們只找到兩個(gè)，當(dāng)我們的研究足夠大以發(fā)現(xiàn)任何這樣的變異時(shí)，如果在人群中常見(jiàn)?一種可能性是，幾乎從未出現(xiàn)過(guò)只會(huì)危及生命后期生存的突變。雖然這是可能的，但基因組是一個(gè)很大的地方，所以這似乎不太可能。

另一個(gè)有趣的可能性是，如果自然選擇具有足夠大的效果，則自然選擇可以防止即使是晚期變異變體在群體中通過(guò)自然選擇變得普遍。為什么會(huì)這樣?首先，男人可以養(yǎng)老年孩子。即使他們中只有一小部分這樣做，也可能足以讓選擇的進(jìn)化適應(yīng)成本作用。超過(guò)生殖年齡的生存也可能有利于攜帶相同突變的相關(guān)個(gè)體的生存，最直接的是兒童。換句話說(shuō)，幸存過(guò)去典型的生育年齡畢竟可能對(duì)人類有益。

你的突變會(huì)影響你的生存

除了一次檢查一個(gè)突變外，我們還有興趣考慮已經(jīng)顯示出影響相同特征的一組突變，并且可能對(duì)個(gè)體的存活產(chǎn)生非常微妙的影響。例如，研究人員已經(jīng)確定了大約700種影響身高的常見(jiàn)突變，每種突變只貢獻(xiàn)毫米。為此，我們考慮了數(shù)以百計(jì)的突變，這些突變形成了42個(gè)特征之??一的變異。

我們發(fā)現(xiàn)遺傳突變與許多疾病和代謝特征有關(guān)，降低了存活率：遺傳傾向于具有更高總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，心臟病風(fēng)險(xiǎn)，BMI，哮喘風(fēng)險(xiǎn)或低HDL膽固醇的個(gè)體往往會(huì)更年輕相對(duì)于其它的。

也許更令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)攜帶突變的人可以延遲青春期或他們生育第一個(gè)孩子的年齡。從流行病學(xué)研究中已知，青春期早期與生命后期的不良反應(yīng)相關(guān)，如癌癥和肥胖。我們的結(jié)果表明，其中一些影響可能是由于遺傳因素造成的。

因此，人類攜帶影響其生存的常見(jiàn)突變，并且在一些現(xiàn)代環(huán)境中，自然選擇似乎至少在一個(gè)子集上起作用。但在一種情況下，壞事可能不會(huì)在另一種情況下;作為一個(gè)例子，CHRNA3變體具有影響，因?yàn)槿藗兾鼰煛Ｈ欢?，這些都是早期的，我們的研究結(jié)果只是第一次看到數(shù)百萬(wàn)基因組可以很快收集到的內(nèi)容，并結(jié)合家譜記錄。在未來(lái)的工作中，重要的是不僅要研究生命周期，還要研究個(gè)人離開(kāi)的兒童和孫子女的數(shù)量，以及全世界的人口和環(huán)境。