阻斷人類分支DNA酶提供了針對(duì)癌癥的關(guān)鍵酶家族的新方法
一個(gè)國際科學(xué)家小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了化合物如何阻斷皮瓣核酸內(nèi)切酶1(FEN1) - DNA損傷反應(yīng)中的關(guān)鍵酶類和癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。在健康的人DNA復(fù)制和DNA修復(fù)期間形成具有單鏈末端的分支或拍打的DNA。這些單鏈皮瓣可以通過酶如皮瓣內(nèi)切核酸酶1(FEN1)除去,以將DNA的完整性恢復(fù)到其雙鏈狀態(tài)。
在癌細(xì)胞中已經(jīng)觀察到更高水平的FEN1,具有臨床上更差的預(yù)后3并且這些細(xì)胞更依賴于該修復(fù)酶,尤其是在沒有其他支持性DNA損傷應(yīng)答蛋白的情況下。當(dāng)FEN1被阻斷時(shí),這些后面的細(xì)胞對(duì)敏感和死亡 - 這個(gè)術(shù)語稱為合成致死率。防止像FEN1這樣的酶的作用可能是選擇性殺死這種癌細(xì)胞的一種方法。
來自謝菲爾德大學(xué),Pelago Bioscience和AstraZeneca的合作,跨學(xué)科科學(xué)家團(tuán)隊(duì)詳細(xì)描述了之前確認(rèn)的抑制劑4結(jié)合和阻斷FEN1的方式,以提供有關(guān)如何預(yù)防蛋白質(zhì)功能的線索。通過對(duì)FEN1抑制對(duì)DNA損傷反應(yīng)中細(xì)胞功能的影響的詳細(xì)研究補(bǔ)充了這一點(diǎn)。
謝菲爾德大學(xué)化學(xué)系的Jane Grasby教授領(lǐng)導(dǎo)了研究小組,其研究結(jié)果于今天(2016年8月15日,星期一)在Nature Chemical Biology上發(fā)表。“我們多年來一直致力于理解FEN1在人類DNA復(fù)制和修復(fù)中的作用的秘密,”格拉斯比教授說。“我們與阿斯利康合作并將這些知識(shí)用于潛在干預(yù)嚴(yán)重的人類疾病,這對(duì)我們來說是一種令人興奮的特權(quán)。”
在阿斯利康,該合作由阿斯利康創(chuàng)新醫(yī)學(xué)和早期發(fā)展生物技術(shù)部門的Steve Durant博士,Cliff Jones博士和Willem Nissink博士領(lǐng)導(dǎo)。
杜蘭特博士說:“這是我們,謝菲爾德大學(xué)和生物技術(shù)公司Pelago之間的精彩合作。“它確實(shí)增強(qiáng)了我們對(duì)先前確認(rèn)為FEN1抑制劑的特定化合物如何起作用的理解。這一見解有助于我們開發(fā)阻斷核酸酶的方法,核酸酶是細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答中的關(guān)鍵酶系列,也是阿斯利康的關(guān)鍵戰(zhàn)略領(lǐng)域之一。關(guān)注腫瘤學(xué)藥物開發(fā)。“
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