RNA攜帶DNA編碼的指令片段以協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，這些蛋白質(zhì)將在細(xì)胞中完成工作。但這個過程并不總是那么簡單。對DNA或RNA的化學(xué)修飾可以改變基因的表達(dá)方式而不改變實際的遺傳序列。這些表觀遺傳或外轉(zhuǎn)相關(guān)的變化可以影響許多生物過程，例如免疫系統(tǒng)反應(yīng)，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，各種人類癌癥甚至肥胖。

大多數(shù)這些變化是通過甲基化發(fā)生的，甲基化是一種稱為甲基的化學(xué)分子被添加到DNA或RNA分子中的過程。添加甲基的蛋白質(zhì)被稱為“作者”，可去除甲基的蛋白質(zhì)是“橡皮”。為了使甲基化具有生物學(xué)效應(yīng)，必須有“讀取”蛋白質(zhì)，可以識別變化并與之結(jié)合。

對哺乳動物中信使RNA的最常見修飾稱為N6-甲基腺苷(m6A)。它在神經(jīng)系統(tǒng)中很普遍。它有助于協(xié)調(diào)幾種神經(jīng)功能，通過YTH蛋白家族的讀取蛋白。

在“ 自然”雜志上發(fā)表的一項新研究中，芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們展示了YTHdf1是YTH家族中特別認(rèn)可m6A的成員，它在學(xué)習(xí)和記憶形成過程中發(fā)揮著重要作用。使用CRISPR / Cas9基因編輯工具敲除Ythdf1in小鼠，他們證明了它如何促進(jìn)m6A修飾的信使RNA(mRNA)的反應(yīng)學(xué)習(xí)活動和直接神經(jīng)細(xì)胞刺激的翻譯。

“這項研究為我們未來對學(xué)習(xí)和記憶的理解打開了大門，”UCHicago的化學(xué)，生物化學(xué)和分子生物學(xué)John T. Wilson杰出服務(wù)教授Chuan He博士說道，他是該研究的高級作者之一。研究。“我們發(fā)現(xiàn)正常和敲除小鼠之間長期記憶和學(xué)習(xí)的差異，證明m6A甲基化通過Ythdf1發(fā)揮關(guān)鍵作用。”

2015年，他在Cell上發(fā)表了一項研究，展示了Ythdf1如何識別m6A修飾的mRNA并促進(jìn)其向蛋白質(zhì)的翻譯。這項新研究進(jìn)一步證明了這種翻譯如何特異性地響應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)刺激而增加。

Hiling Shi是He實驗室的研究生，他與中國上海理工大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的同事一起領(lǐng)導(dǎo)了這項新研究。小鼠在海馬中表達(dá)更多的Ythdf1 mRNA，這是對空間學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要的大腦的一部分。因此，研究人員對正常小鼠和沒有Ythdf1的小鼠進(jìn)行了幾項實驗，以測試對他們從經(jīng)驗中學(xué)習(xí)的能力的影響。

在一個稱為Morris水迷宮測試空間記憶的場景中，他們使用了帶有水下平臺的水箱，鼠標(biāo)可以站立以避免游泳。根據(jù)測試室中的視覺提示，小鼠嘗試了幾次嘗試了解平臺的位置。然后平臺被刪除。正常的小鼠在記住平臺曾經(jīng)的地方比擊倒小鼠做得更好。

研究人員還通過在特定環(huán)境中結(jié)合某些聲音進(jìn)行電擊來測試不同組小鼠的情境和聽覺恐懼記憶。同樣，正常小鼠表現(xiàn)出比敲除小鼠更好的情境記憶。他們在沒有相關(guān)聲音的情況下再次置于相同設(shè)置后顯示出恐懼響應(yīng)，但在聽到不同設(shè)置中的聲音后卻沒有。

然而，記憶和學(xué)習(xí)缺陷是可逆的。當(dāng)研究人員為敲除小鼠注射攜帶Ythdf1的病毒時，他們在記憶和學(xué)習(xí)任務(wù)方面的表現(xiàn)得到了顯著改善。

研究人員還在實驗室中直接測試了培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元的反應(yīng)。當(dāng)刺激正常細(xì)胞時，與Ythdf1敲除細(xì)胞中的活性相比，它們增加了新的蛋白質(zhì)產(chǎn)量。

“這顯示了一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)，顯示蛋白質(zhì)如何對神經(jīng)元刺激作出反應(yīng)，這可能有助于控制翻譯，”Shi說。

“這是一種依賴刺激的翻譯上調(diào)，”他補(bǔ)充道。“這是有道理的，因為你不想經(jīng)常激發(fā)你的神經(jīng)元，只有當(dāng)你有刺激時。”

雖然目前的研究確定了YTHDF1的一個重要功能，但其他生物過程可能涉及許多其他功能。

“這不僅限于學(xué)習(xí)和記憶。這種刺激引起的翻譯應(yīng)該適用于許多其他系統(tǒng)，”他說。“當(dāng)感染時，或當(dāng)細(xì)胞移動到身體的不同部位時，已知相同的m6A修飾在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用。因此，我認(rèn)為這是一般概念。”