RNA上的標(biāo)簽沉默女性的X染色體
根據(jù)Weill Cornell Medicine研究人員的最新研究，在RNA分子上添加化學(xué)標(biāo)簽是使每個(gè)細(xì)胞中的一條X染色體失活的關(guān)鍵開關(guān)，確保所有雌性哺乳動(dòng)物的健康發(fā)育。9月7日在“ 自然”雜志上發(fā)表的研究結(jié)果可以為研究人員提供一種新的科學(xué)途徑來研究女性的X連鎖染色體疾病，如Rett綜合征。
雌性哺乳動(dòng)物中的所有細(xì)胞都含有兩條X染色體，但只有一條細(xì)胞需要正常的細(xì)胞功能和發(fā)育。為了確保X染色體上基因的正確表達(dá)水平，其中一條染色體在雌性哺乳動(dòng)物的每個(gè)細(xì)胞中隨機(jī)滅活。這發(fā)生在胚胎發(fā)育期間; 一旦X染色體失活，它就會(huì)在生物體的整個(gè)生命周期內(nèi)保持不活躍狀態(tài)。
X染色體失活的過程由稱為XIST的RNA觸發(fā)。XIST是一種長鏈RNA，附著在X染色體上以啟動(dòng)X失活。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)研究人員證明，XIST并不是唯一一個(gè)能夠在雌性哺乳動(dòng)物的每個(gè)細(xì)胞中關(guān)閉X染色體的人。相反，一旦在RNA的整個(gè)長度上添加稱為甲基的化學(xué)標(biāo)簽，就激活XIST 。甲基的添加使XIST能夠起作用以使X染色體失活。
“XIST在X染色體上的不同點(diǎn)附著自身，沉默位于X染色體上的基因，”資深作者，Weill Cornell Medicine藥理學(xué)教授Samie Jaffrey博士說。“但是XIST RNA究竟是如何能夠沉默基因一直是一個(gè)難題。我們的研究發(fā)現(xiàn)XIST在連接甲基之前不起作用。這些作為?？康鞍椎耐？课稽c(diǎn)，引發(fā)一系列導(dǎo)致X染色體失活的事件。 “。
Jaffrey及其同事在2012年的一項(xiàng)研究中證明，細(xì)胞中的許多RNA含有甲基修飾。“我們發(fā)現(xiàn)甲基修飾是細(xì)胞中大多數(shù)RNA的正常特征，”Jaffrey說。“這包括編碼蛋白質(zhì)的信使RNA，以及非編碼RNA，如XIST。
“我們對(duì)XIST中異常多的甲基基團(tuán)感到特別驚訝。這看起來非?？梢?，”Jaffrey補(bǔ)充道。“因此，我們想要探索如果我們?nèi)∠?xì)胞在XIST中進(jìn)行甲基修飾的能力會(huì)發(fā)生什么。”
研究人員使用人類和小鼠細(xì)胞來研究如果他們關(guān)閉細(xì)胞用甲基標(biāo)記XIST的能力會(huì)發(fā)生什么。他們發(fā)現(xiàn)不能使XIST甲基化的細(xì)胞不能進(jìn)行X染色體失活。
研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種名為DC1的蛋白質(zhì)，它與XIST上的每個(gè)甲基結(jié)合，使其能夠抑制X染色體。當(dāng)他們從細(xì)胞中去除DC1時(shí)，XIST無法關(guān)閉X染色體。
“XIST不僅需要甲基化，而且還需要DC1與XIST中的甲基結(jié)合，”Jaffrey實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員和該研究的第一作者Deepak Patil說。“X染色體抑制過程是一個(gè)級(jí)聯(lián).XIST的甲基化是啟動(dòng)過程的開關(guān)，招募DC1，然后是使X染色體失活的蛋白質(zhì)。”
了解X 染色體失活的發(fā)生方式可以使研究人員為X染色體上基因突變引起的各種疾病開發(fā)治療方法。在許多情況下，患有這些疾病的女性有一條正常染色體和一條突變的X染色體，但正常的染色體已被抑制。一個(gè)例子是Rett綜合征，一種女性的神經(jīng)發(fā)育障礙，其中X連鎖突變導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生正常神經(jīng)發(fā)育所需的蛋白質(zhì)量不足，導(dǎo)致一種自閉癥。
“如果我們能夠理解正常的X染色體是如何被關(guān)閉的，我們就可以開始弄清楚如何將它重新打開并讓身體產(chǎn)生那些必需的蛋白質(zhì)，”Jaffrey說。“我們希望阻斷XIST的甲基化以恢復(fù)Rett綜合征中的基因表達(dá)以及攜帶在X染色體上的女性中的類似遺傳疾病。”
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