用于分析DNA的具有成本效益的高通量技術(shù)揭示了我們遺傳密碼的變化。越來越多的這些變異(有時(shí)稱為突變)與疾病有關(guān)，包括許多癌癥。由于能夠在臨床中對(duì)DNA進(jìn)行測(cè)序，醫(yī)生可以根據(jù)DNA中這些變異的存在，更明確地診斷和預(yù)測(cè)患者患癌癥的個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于某些類型的癌癥，有害的變異是遺傳的。因此，我們父母的病史可能為我們自己尋找的疾病風(fēng)險(xiǎn)提供線索。然而，在癥狀出現(xiàn)之前，還有其他類型的變化會(huì)增加出生后我們細(xì)胞中形成的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

那么問題是，我們?nèi)绾螌ふ铱赡茱L(fēng)險(xiǎn)較高但家中沒有癌癥病史的人?為了幫助解決這個(gè)問題，科學(xué)家正在調(diào)查“癌癥前期”突變，這些突變可能使我們能夠捕獲，監(jiān)測(cè)并可能治療其他健康患者早期發(fā)現(xiàn)的癌癥。

12月的基因組月度研究探討了使用特定的基因突變來識(shí)別癌癥高風(fēng)險(xiǎn)患者，即使是沒有該疾病家族史的人也是如此。由麻省理工學(xué)院Broad研究所和波士頓哈佛大學(xué)的Giulio Genovese博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組專注于血液癌癥的前體，如白血病，淋巴瘤和骨髓瘤。盡管創(chuàng)新的藥物療法和越來越多的治療方法大大提高了血癌的存活率，但血癌仍然是美國(guó)乃至全世界最常見的癌癥之一。2014年，血液癌癥占全國(guó)診斷的1,665,540例新發(fā)癌癥病例的約9.4%。

轉(zhuǎn)向人類基因組尋找線索，Genovese博士和他的小組密切關(guān)注漂浮在血流中的微小DNA片段，觀察干細(xì)胞的動(dòng)態(tài) - 非特化細(xì)胞產(chǎn)生許多不同細(xì)胞類型。在稱為“克隆擴(kuò)增”的過程中，干細(xì)胞分裂以產(chǎn)生自身的拷貝，每個(gè)拷貝包含與原始干細(xì)胞相同的DNA。通過這種方式，如果干細(xì)胞的DNA在序列中的特定位點(diǎn)含有突變，那么這些相同的序列 - 突變和所有 - 將由它們的克隆遺傳。

Genovese博士的團(tuán)隊(duì)使用來自瑞典國(guó)家患者登記處的12,380名患者的血液樣本來評(píng)估樣本細(xì)胞DNA中存在哪些突變(如果有的話)。然后，他們比較了患者正常DNA的比例與突變的比例。(患者的正常DNA和具有突變的DNA懸浮在相同的血液樣本中。)正常DNA的比例高于具有突變的DNA。如果研究人員發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)大比例的具有相同突變的DNA，這表明發(fā)生了克隆擴(kuò)增。

研究人員隨后審查了1916年至2012年間11,164名參與者的醫(yī)療記錄，以確定在具有相似健康史的其他患者中是否存在任何特定突變。他們?cè)诔醮纬檠笞粉欉@些患者的健康結(jié)果兩到七年，并且為了本研究的目的，注意到他們中的任何一個(gè)患者自采樣時(shí)起就患上了血癌。

在比較所有患者的DNA序列時(shí)，通過克隆擴(kuò)增經(jīng)歷增殖的突變最常見于四個(gè)基因 - DNMT3A，ASXL1，TET 2和PPM1D。所有這些基因突變以前都與血癌有關(guān)。有趣的是，這些基因的突變本身并未顯示出癌癥; 相反，它們?cè)黾恿思?xì)胞在基因組的其他區(qū)域中發(fā)展致癌突變的易感性。通過這種方式，他們充當(dāng)了血液癌癥的“驅(qū)動(dòng)力”。

總體而言，發(fā)現(xiàn)許多風(fēng)險(xiǎn)因素與血癌有關(guān)。首先，發(fā)現(xiàn)有驅(qū)動(dòng)突變的患者比沒有驅(qū)蟲突變的患者更容易患上血癌。血樣中具有突變的克隆的數(shù)量也被確定為血癌的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因子。血液采樣后超過6個(gè)月被診斷患有血癌的患者中約有42%被發(fā)現(xiàn)具有升高的突變DNA水平。

雖然突變的克隆擴(kuò)增被證明具有高血癌風(fēng)險(xiǎn)，但在約10%的老年患者中檢測(cè)到，而在50歲以下的患者中僅檢測(cè)到0.7%。在初次檢測(cè)后的每一年，患上血癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.0%。因此，考慮到潛在的情緒影響以及在該臨床前階段的干預(yù)選擇的局限性，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低并且可能無法保證患者接收到這種增加的風(fēng)險(xiǎn)的知識(shí)。

通過這項(xiàng)研究，我們可以看到DNA測(cè)序技術(shù)如何應(yīng)用??于評(píng)估癥狀前期患者的血癌風(fēng)險(xiǎn)。在臨床前狀態(tài)檢測(cè)癌癥的機(jī)會(huì)是有希望的，因?yàn)檠芯康耐蛔儾豢赡茉诔錾鷷r(shí)遺傳。

看到DNMT3A，ASXL1，TET2和PPM1D及其他基因突變組合的影響進(jìn)一步研究的結(jié)果將是令人興奮的。仔細(xì)檢查這些基因的功能還可以深入了解這些突變?nèi)绾斡绊懖煌┑陌l(fā)病，進(jìn)展和嚴(yán)重程度。以這種方式使用的DNA測(cè)序顯示了作為識(shí)別癌癥風(fēng)險(xiǎn)變化的工具的前景，最終可以作為血癌和其他疾病的挽救生命的臨床前指標(biāo)。