我們都看過頭條新聞。“人發(fā)現(xiàn)正在排出惡性脊髓灰質(zhì)炎病毒株”; “歐洲毒性流感病毒襲擊了經(jīng)濟”; “大多數(shù)有毒力的大腸桿菌菌株都含有來自鼠疫菌的DNA序列。”對于我們大多數(shù)人來說，“毒性”意味著“具有侵略性”，或者只是簡單地“壞”，但對于微生物學(xué)家來說，它具有更具體的含義。強毒菌株是產(chǎn)生“ 毒力因子 ”的小分子和蛋白質(zhì)，可將良性細菌轉(zhuǎn)化為病原體。

他們做的區(qū)別大腸桿菌，這是我們的會員有幫助腸道微生物與大腸桿菌 O157：H7負責(zé)對玩偶的現(xiàn)成爆發(fā)。毒力因子使細菌逃避人體免疫系統(tǒng)，感染組織和細胞，并在體內(nèi)建立立足點。沒有它們，細菌會被免疫系統(tǒng)迅速清除，無法建立感染。

圣路易斯華盛頓大學(xué)藝術(shù)與科學(xué)化學(xué)助理教授Tim Wencewicz博士認為，我們應(yīng)該尋找能夠阻止毒力因素的藥劑，而不是繼續(xù)尋找能徹底殺死細菌的藥劑。在他的愿景中，抗生素抗生素將取代失敗的殺菌劑。“我們必須找到能夠殺死細菌以抵抗細菌感染的分子嗎?”他問道。“這真的是我們要做的嗎?”

他說，傳統(tǒng)抗生素攜帶著自己毀滅的種子。臨床醫(yī)學(xué)中常常給予患者的大劑量廣譜抗生素對細菌群體施加巨大的選擇壓力，通過消除所有易感菌株，為耐藥菌株創(chuàng)造了豐富的機會。

Wencewicz說：“抗生素抗生素的應(yīng)用壓力要低得多。” “如果你用抗生素抗生素治療試管中的細菌，那么細菌就會生長，好像那里沒有抗生素一樣。但如果你在人體內(nèi)治療細菌，細菌的生長就會被抑制?？共《究股氐谋憩F(xiàn)就像傳統(tǒng)的抑菌癥一樣?？股?，抑制病原體的生長，直到免疫系統(tǒng)有時間識別并清除它。

“我們可以給那些有健康免疫系統(tǒng)的人提供抗毒力抗生素，他們能夠通過這種幫助清除感染，”他說，“傳統(tǒng)抗生素與免疫系統(tǒng)相結(jié)合的抗病毒療法，真正需要免疫系統(tǒng)的人。 “在2月份ACS期刊“ 傳染病”的網(wǎng)絡(luò)版中，Wencewicz描述了一種可能的藥物靶點：由鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)分泌的尋鐵分子。既然已經(jīng)更好地理解了這種毒力因子的復(fù)雜生物化學(xué)，他計劃開始尋找阻斷其合成或活性的藥物。

了解你的敵人

Wencewicz研究的細菌說明了傳統(tǒng)抗生素如何迅速和壯觀地失敗。A. baumannii，有時被稱為“伊拉克人”，在中東戰(zhàn)爭期間成為戰(zhàn)場病原體。Wencewicz說：“人們會受傷，帶傷口進入醫(yī)院并感染Actinetobacter。” “醫(yī)生們試圖用他們支配的每種藥物來治療這些感染，他們發(fā)現(xiàn)它們對幾乎所有FDA批準的抗生素都有抵抗力。沒有任何藥物可以抵抗這些感染。”

抗藥性細菌很快在全球傳播，并從醫(yī)院泄漏到社區(qū)。

鮑曼不動桿菌是一種不好的病原體，不是因為它引起的感染數(shù)量 - 金黃色葡萄球菌引起的更多 - 但是因為它的標志是多重耐藥性。

革蘭氏陰性細菌，它具有雙細胞壁，因此對大多數(shù)類抗生素具有內(nèi)在抗性。Wencewicz說：“只是革蘭氏陰性的事實，許多抗生素會對抗Staph，這是革蘭氏陽性的。”

“所以你從較小的一組抗生素開始，但鮑曼不動桿菌通常也會對這些抗生素產(chǎn)生抗藥性，因為它們會交換抗性基因，”Wencewicz說。他說，2008年在中國引發(fā)爆發(fā)的一種菌株帶有“大量”質(zhì)粒或移動DNA元件，其中包括45種抗性基因。

如果病人患有耐藥的鮑曼不動桿菌，那么標準治療方法就是回歸到20世紀50年代開發(fā)的多元素，這種化合物在20世紀50年代被遺棄，因為它們對腎臟有毒，他說。現(xiàn)在，在醫(yī)院中發(fā)現(xiàn)了對多粘菌素具有抗性的菌株。

“鑒于當(dāng)我們選擇廣譜抗生素時，抗菌殺菌抗生素耐藥的病原體接管的速度很快，我們應(yīng)該設(shè)計下一代具有細菌進化的藥物，”他說。

餓死他們

許多病原體常見的一類毒力因子是鐵載體，小分子，其作用是尋找環(huán)境中的鐵，包裹它并將其帶回細菌細胞。

“當(dāng)你受到感染時，你的身體的第一反應(yīng)就是讓入侵者挨餓。你隱藏所有營養(yǎng)素：你將氨基酸沖洗到你的腎臟，并排出血液中的所有營養(yǎng)物質(zhì)，”Wencewicz說。

對于鐵來說，這是一種特別有效的策略，因為鐵開始時供不應(yīng)求。血液中鐵的濃度可以是10-24摩爾(每1.6升血液一個yoctomole或約一個原子鐵)。Wencewicz說，生物需要大約10-6摩爾濃度的鐵(微摩爾)才能存活。

“細菌必須與這種巨大的濃度梯度作斗爭才能獲得足夠的鐵來增殖，”他說。

A. baumannii制造三種鐵載體，它們協(xié)同作用產(chǎn)生鐵螯合梯度，將金屬反饋回細菌細胞。但是在這項研究中，他專注于醋酸桿菌，這是一種在鮑氏不動桿菌的臨床分離株中發(fā)現(xiàn)的鐵載體。

魚類病原體提供線索

不動桿菌素的結(jié)構(gòu)發(fā)表于1994年，到1997年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它是由一種叫做pre-acinetobactin的前體分子的重排(異構(gòu)化)產(chǎn)生的。

Wencewicz知道魚類病原體鰻弧菌(Vibrio anguillarum)是一種類似的化合物，稱為前血管緊張素(preuibactin)，但pre-anguibactin被鎖定在“前”形式并且不會異構(gòu)化。所以在這種情況下，似乎“前”形式是功能性鐵載體。

他想知道兩種形式的acinetobactin中哪一種是真正的鐵載體：前acinetobactin，acinetobactin-或兩者。

他還從文獻中了解到，鮑曼不動桿菌可以在很寬的pH范圍內(nèi)繁殖，但大多數(shù)感染部位都是酸性的。事實上，鮑曼不動桿菌可通過將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸并分泌酸來降低其周圍環(huán)境的pH值，從而誘發(fā)乳酸性酸中毒。

因此，作為第一步，他的實驗室在5.5至8.0的pH范圍內(nèi)(大致從Pepto Bismol的pH值到小蘇打的pH值)測量了acinobactin的前異構(gòu)化速率。

“我們發(fā)現(xiàn)前吖啶菌素在5的微酸性pH下是穩(wěn)定的，但在更基本的pH值為8時，它迅速異構(gòu)化成為acnetobactin，”Wencewicz說。

為什么這種鐵載體對pH敏感?“假設(shè)A. baumannii已經(jīng)在微酸性開放性傷口中建立起來，”Wencewicz說，“但是耗盡了那里的資源。為了獲得更多的營養(yǎng)物質(zhì)，它進入血液，但血液的pH值是7.4而不是5。細菌的環(huán)境發(fā)生變化，前抗菌素轉(zhuǎn)化為不動桿菌素，在新的pH值下表現(xiàn)更好。“

簡而言之，鮑曼不動桿菌已經(jīng)進化出一種二合一的鐵載體，其從一種形式到另一種形式的轉(zhuǎn)化是由pH的變化引發(fā)的。

Wencewicz說，這種策略得到了回報，因為鐵載體的代謝成本很高。如果細菌可以制造一種可轉(zhuǎn)換分子，則它們不必為兩種鐵載體構(gòu)建和維持兩條獨立的途徑。“我們認為這可能是一種普遍的策略，”他說，“因為還有其他類型的鐵載體也是異構(gòu)化的。

“現(xiàn)在我們知道這種鐵載體是如何工作的，我們可以正確地設(shè)計阻止它的技術(shù)，”他說。“例如，我們可能會將一些笨重的物質(zhì)附著在鐵載體上，以便當(dāng)它停靠在bacertium的受體上時，它會堵塞它，防止鐵載體將鐵傳送到里面。”

Wencewicz并不低估潛在藥物目標與安全有效的臨床藥物之間的巨大距離。

但鑒于細菌的快速進化，他覺得我們不應(yīng)該翻過每一塊石頭尋找新的殺菌化合物，這些化合物就像已經(jīng)失敗的那些一樣脆弱。相反，我們應(yīng)該尋找抗生素，如果不是進化的話，至少對細菌群落施加更少的選擇性壓力以產(chǎn)生抗性。