殺死工程微生物的開關(guān)變得流氓
合成生物學(xué)家將微生物的基因組與合成基因電路相結(jié)合,以分解污染性塑料,非侵入性地診斷和治療人體腸道感染,并在長途太空飛行中產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)和營養(yǎng)。雖然在實(shí)驗(yàn)室中顯示出巨大的希望,但這些技術(shù)需要控制和安全措施,以確保工程微生物在許多細(xì)胞分裂中保持其功能基因回路完整,并且它們被包含在它們所針對的特定環(huán)境中。
過去由哈佛大學(xué)生物啟發(fā)工程學(xué)院Wyss研究所領(lǐng)導(dǎo)的核心學(xué)院成員Pamela Silver和James Collins已經(jīng)在細(xì)菌中制造了“殺傷開關(guān)”,導(dǎo)致他們在實(shí)驗(yàn)室條件下不再需要時(shí)自殺。“我們需要進(jìn)一步開展我們以前的工作,開發(fā)長期穩(wěn)定的殺傷開關(guān),并且在實(shí)際應(yīng)用中也很有用,”Silver說,他也是Elliot T.和Onie H. Adams生物化學(xué)教授和哈佛醫(yī)學(xué)院的系統(tǒng)生物學(xué)(HMS)。她的研究小組現(xiàn)在在Molecular Cell上報(bào)道兩種新型殺傷開關(guān)可以解決這些挑戰(zhàn)。新的殺傷開關(guān)是自給自足的,并且在進(jìn)化的細(xì)菌群體中高度穩(wěn)定,并且它們持續(xù)許多代。它們可以確保只有具有完整合成基因回路的細(xì)菌存活,或?qū)⒓?xì)菌限制在37°C(體溫)的目標(biāo)環(huán)境中,同時(shí)誘導(dǎo)它們在較低溫度下死亡,如細(xì)菌從小鼠腸道排出時(shí)所證明的。
對于第一種類型的殺戮開關(guān),“Essentializer”,Silver的團(tuán)隊(duì)利用他們以前設(shè)計(jì)的“記憶元素”,允許大腸桿菌細(xì)菌記住在他們的環(huán)境中遇到特定的刺激。記憶元素來自一種名為噬菌體λ的細(xì)菌感染病毒,要么保持沉默,要么通過永久性地打開科學(xué)家可以追蹤的可見報(bào)告轉(zhuǎn)基因來報(bào)告信號的發(fā)生。信號可以是任何分子,例如腸道中的炎性細(xì)胞因子或環(huán)境中的毒素。
在他們最近的研究中,該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種方法,確保記憶元素在超過一百代的細(xì)菌群體進(jìn)化過程中不會(huì)從基因組中丟失。在此期間,個(gè)體細(xì)菌的基因組獲得隨機(jī)突變,這些突變也可能發(fā)生在記憶元件中,在它們的尾跡中摧毀它。研究人員將Essentializer作為細(xì)菌基因組中另一個(gè)位置的獨(dú)立元素進(jìn)行了介紹。只要記憶元件保持完整,控制其功能的兩種噬菌體因子中的任何一種也抑制由Essentializer編碼的毒素基因的表達(dá)。然而,毒素基因仍然有些“滲漏”,仍然產(chǎn)生殘留量的可以殺死細(xì)胞的毒素。為了保持這些殘留的毒素水平,
“通過將記憶元素的功能與Essentializer的功能聯(lián)系起來,我們基本上將大腸桿菌的存活與存儲(chǔ)元件的存在聯(lián)系起來。從細(xì)菌基因組中去除記憶元素,這也消除了兩種毒素抑制噬菌體因子,立即觸發(fā)殺傷開關(guān)產(chǎn)生大量毒素,壓倒抗毒素并消除人群中受影響的細(xì)菌,“第一作者,與Silver合作的研究生Finn Stirling說。“為了創(chuàng)建這種復(fù)雜的制衡系統(tǒng),我們還確保殺傷開關(guān)本身保持完整,這是未來應(yīng)用的重要先決條件;我們證實(shí)它們在大約140個(gè)細(xì)胞分裂后仍然可以正常運(yùn)行。”
團(tuán)隊(duì)稱之為“Cryodeath”的第二種殺傷開關(guān)能夠使用相同的毒素/抗毒素組合將細(xì)菌限制在特定的溫度范圍,但以不同的方式調(diào)節(jié)它。同樣,產(chǎn)生了低水平的抗毒素,毒素基因與賦予冷敏感性的調(diào)節(jié)序列相關(guān)。將細(xì)菌從它們應(yīng)該茁壯成長的37°C轉(zhuǎn)移到22°C,有效誘導(dǎo)毒素表達(dá)并殺死細(xì)菌。在開創(chuàng)性的概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中,該團(tuán)隊(duì)證明了Cryodeath在體內(nèi)的有用性。將含有殺滅開關(guān)的大腸桿菌菌株引入小鼠后,只有100,000個(gè)細(xì)菌中的1個(gè)在糞便樣品中是可行的。“這一進(jìn)步使我們更加接近合成工程微生物在人體或環(huán)境中的實(shí)際應(yīng)用。我們現(xiàn)在正在研究可以響應(yīng)不同環(huán)境刺激的殺傷開關(guān)組合,以提供更嚴(yán)格的控制,”Silver說。
“這項(xiàng)研究表明,我們的團(tuán)隊(duì)利用合成生物學(xué)不僅可以重新編程微生物來創(chuàng)建可以為醫(yī)學(xué)和環(huán)境治療提供有用功能的活細(xì)胞設(shè)備,而且可以以對所有人都安全的方式進(jìn)行,”Wyss Institute說。創(chuàng)始董事Donald Ingber,醫(yī)學(xué)博士,博士,同時(shí)也是HMS血管生物學(xué)的Judah Folkman教授和波士頓兒童醫(yī)院的血管生物學(xué)項(xiàng)目,以及哈佛大學(xué)生物工程教授John A. Paulson工程學(xué)院和應(yīng)用科學(xué)(SEAS)。
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