匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院(University of Pittsburgh School of Medicine)的科學(xué)家利用實驗室培養(yǎng)的動物模型和神經(jīng)細胞，描述了一種名為“神經(jīng)細胞增多癥”(neuritosis)的新機制，這種機制可能解釋亨廷頓氏舞蹈癥和其他神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)元萎縮，為治療開辟了新的靶點。這項研究(“線粒體調(diào)節(jié)程序性神經(jīng)收縮”)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上。

“在沒有明顯的神經(jīng)元死亡的情況下，神經(jīng)收縮是正常衰老和神經(jīng)退行性疾病的共同特征，但調(diào)節(jié)這一過程的細胞內(nèi)機制尚不清楚。”我們認為，累積的遠端線粒體蛋白損傷導(dǎo)致蛋白導(dǎo)入受損，導(dǎo)致線粒體功能障礙和神經(jīng)突中典型凋亡通路的局部激活。這是一個受控的過程，可能不會導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，因此，我們稱這種現(xiàn)象為神經(jīng)癥。與我們的假設(shè)一致，我們表明在初級大腦皮層神經(jīng)元中，線粒體與軀體的距離與線粒體蛋白損傷增加、PINK1積累、活性氧種類產(chǎn)生、線粒體膜電位降低和去極化閾值降低有關(guān)，”研究人員寫道。

“此外，我們證明，在小鼠體內(nèi)存在依賴距離的線粒體膜電位梯度。我們證明，受損的遠端線粒體在正常神經(jīng)元中對局灶性/非致命性caspase-3活化的閾值較低，而在衰老、壓力和神經(jīng)退行性條件下，caspase-3活化會加劇，從而揭示了突觸易損的一個基本機制基礎(chǔ)。

資深作者Robert Friedlander醫(yī)學(xué)博士說:“神經(jīng)細胞增多癥是一個到目前為止還沒有被認識或描述的過程，它在正常的大腦發(fā)育、衰老和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著非常重要的作用。他是美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院(University of Pittsburgh School of Medicine)神經(jīng)外科和神經(jīng)生物學(xué)的主席和沃爾特·e·丹迪(Walter E. Dandy)教授。

謝爾蓋·巴拉諾夫博士是弗里德蘭德博士實驗室的一名工作人員，他之前注意到一個有趣的現(xiàn)象，那就是他在實驗室中培養(yǎng)的老鼠神經(jīng)細胞。

他們的線粒體，也就是細胞的能量來源，在神經(jīng)突末端的工作沒有那么好，”巴拉諾夫博士說。然后，當研究人員觀察老鼠脊髓中的神經(jīng)元時，他們發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。他指出:“其他研究人員肯定也注意到了這一點，但我們能夠?qū)⑵湫蜗蠡⑻岢鰸撛诘脑蚝徒Y(jié)果。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，當神經(jīng)突末端的線粒體中的蛋白質(zhì)被正常的磨損破壞時，更新的蛋白質(zhì)不會像在細胞核附近的線粒體中那樣迅速取代它們。這降低了它們的功能效率，從而激活了稱為caspase的“劊子手”酶，最終導(dǎo)致神經(jīng)突萎縮。

弗里德蘭德博士和他的團隊稱這種神經(jīng)細胞增多癥是細胞凋亡的一種變異，是一種涉及caspase活化的細胞死亡過程。“一旦我們發(fā)現(xiàn)它是如何工作的，它就相當直觀了，”弗里德蘭德博士說。“神經(jīng)投射真的很長，你離細胞核越遠，它就越難修復(fù)和補充細胞機制，使得末端更容易受到哪怕是很小的壓力。”

然后，研究人員想知道神經(jīng)細胞增多癥是否在神經(jīng)退行性疾病中起作用，他們有理由懷疑這一點。弗里德蘭德博士實驗室之前的研究表明，杭丁頓舞蹈癥相關(guān)蛋白杭丁頓蛋白(huntingtin)的突變，會干擾在神經(jīng)麻痹癥中被破壞的同一條蛋白質(zhì)供應(yīng)鏈。

為了測試他們的直覺，弗里德蘭德博士的團隊使用了攜帶人類杭丁頓蛋白突變體的轉(zhuǎn)基因老鼠。這些老鼠表現(xiàn)出疾病的癥狀，包括神經(jīng)元加速死亡。他們的發(fā)現(xiàn)與他們在細胞中看到的相似，但更為明顯。末端的線粒體更少，剩下的比正常神經(jīng)元更不正常。caspase的活化也更多，細胞死亡水平也更高。

“很有可能神經(jīng)毒癥發(fā)生在正常的神經(jīng)細胞中，不會導(dǎo)致細胞死亡，而是發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病中。”已經(jīng)脆弱的神經(jīng)突末端承受著更高水平的壓力，這可能會將神經(jīng)突推向邊緣，導(dǎo)致細胞死亡，”弗里德蘭德博士說。“如果我們能找到一種保持神經(jīng)末梢線粒體健康的方法，它可能對治療神經(jīng)退行性疾病有益。”