炎癥性腸病(IBD)是克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的主要類型，在美國，這種病正在增加，有超過160萬人受到影響，這也許解釋了提供治療和治愈方法的廣告的增加。另一種腸道疾病是結(jié)腸癌，它是導(dǎo)致死亡的主要原因，其與飲食和該疾病的遺傳易感性有關(guān)。

在細胞生物學領(lǐng)域中已經(jīng)知道，稱為肝細胞核因子4-alpha(HNF4-alpha)的轉(zhuǎn)錄因子在兩種疾病中均起著關(guān)鍵作用，轉(zhuǎn)錄因子是有助于將DNA轉(zhuǎn)錄為其近親的蛋白質(zhì)， RNA，然后被翻譯成蛋白質(zhì)，發(fā)揮細胞的作用。HNF4-alpha有兩種主要同工型，分別為P1-HNF4-alpha和P2-HNF4-alpha(以下分別稱為P1和P2)，但是這些同工型如何在腸道中分布以及每種同工型在結(jié)腸炎和結(jié)腸中的作用不了解癌癥。

現(xiàn)在，加州大學河濱分校的一組研究人員已經(jīng)確定了P1和P2亞型在結(jié)腸中的分布。他們在eLife雜志上報告稱，維持P1和P2的平衡對于降低患結(jié)腸癌和結(jié)腸炎的風險至關(guān)重要。

負責這項研究項目的細胞生物學教授弗朗西斯·斯拉德克(Frances M. Sladek)說：“ P1和P2在小鼠和人類之間的保存已達7000萬年。” “兩者都很重要，我們希望通過避免食用會破壞這種平衡的食物并食用有助于保持這種平衡的食物來在腸道中保持適當?shù)钠胶?。這些食物是我們在實驗室中的下一個重點。”

腸是體內(nèi)唯一表達P1和P2的成人組織。Sladek和她的研究小組首次證明這些同工型在腸道中具有非冗余功能，并且與結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌有關(guān)。

研究論文的第一作者，Sladek實驗室的前博士后研究員Karthikeyani Chellappa說：“我們的研究還表明，找到一種能夠穩(wěn)定一種同工型的藥物比靶向兩種同工型的藥物更有效。”

Sladek解釋說，結(jié)腸上皮表面有手指狀的內(nèi)陷(進入結(jié)腸壁)，稱為結(jié)腸隱窩，在其底部裝有干細胞。這些干細胞有助于再生新的上皮細胞，這些新上皮細胞不斷向上遷移至表面，從而確保每三到五天徹底更新腸壁。

研究人員觀察到，P1陽性細胞位于隱窩的表面襯里和頂部(綠色)，而P2陽性細胞大部分位于隱窩下半部分的增殖室(增殖標記)此外，當轉(zhuǎn)基因小鼠(經(jīng)過基因工程改造后僅含有P1或P2)受到致癌物刺激，然后受到刺激以使結(jié)腸的上皮內(nèi)膜受壓時，研究人員發(fā)現(xiàn)P1小鼠顯示出的腫瘤少于野生型對照小鼠。當單獨用刺激物治療時，這些小鼠對結(jié)腸炎具有抗性。與之形成鮮明對比的是，只有P2的小鼠表現(xiàn)出更多的腫瘤，對結(jié)腸炎的敏感性更高。

研究人員通過調(diào)用“屏障功能”來解釋這些發(fā)現(xiàn)，屏障功能是結(jié)腸上皮細胞產(chǎn)生的一種粘膜屏障，可防止腸道細菌進入人體。對于P1小鼠，該屏障功能得到增強。另一方面，P2小鼠顯示出受損的屏障功能，推測是允許細菌通過。

接下來，研究人員檢查了在P1和P2小鼠中表達的基因。他們發(fā)現(xiàn)，RELM-β是一種在胃腸道中表達并與結(jié)腸炎有關(guān)的細胞因子(免疫系統(tǒng)的信號分子)，在P2小鼠中的表達遠高于P1 小鼠。

Sladek說：“這是有道理的，因為降低的屏障功能意味著細菌可以穿過屏障，從而激活RELM-beta。” “我們還發(fā)現(xiàn)，P2蛋白比P1蛋白更有效地轉(zhuǎn)錄RELM-beta。”

接下來，Sladek實驗室的助理項目科學家，eLife研究的第二作者Poonamjot Deol 將領(lǐng)導(dǎo)一個旨在了解飲食如何影響腸道P1和P2分布的項目。她和實驗室中的其他人還計劃研究肥胖與結(jié)腸炎之間的關(guān)系。(過去在Sladek的實驗室進行的飲食研究證明了豆油對肥胖的不利影響。)

“在結(jié)腸炎的情況下，豆油是否可以在允許細菌穿過屏障功能的過程中發(fā)揮作用?” 迪爾說。“我們不知道。我們知道它對肥胖的有害影響。但是，就結(jié)腸炎而言，還需要做更多的研究。”