在切割和修復(fù)DNA損傷之前酶遵循兩步驗證系統(tǒng)

顯示隱藏的納米級生命復(fù)雜性的顯微鏡已經(jīng)詳細(xì)地展示了參與DNA修復(fù)的酶如何發(fā)揮其分子魔力。這種被稱為Flap核酸內(nèi)切酶1或FEN1的酶在癌癥和其他類型的疾病中經(jīng)常高度過表達(dá)或有缺陷?，F(xiàn)在，研究人員知道它是如何運(yùn)作的，他們計劃利用這些信息來設(shè)計一種抑制劑，KAUST生物科學(xué)副教授薩米爾哈姆丹說，他將這項研究帶到了FEN11。

顧名思義，F(xiàn)EN1去除了在基因組修復(fù)或復(fù)制過程中懸掛在雙螺旋邊緣上的單鏈DNA懸垂的“襟翼”?？茖W(xué)家已經(jīng)就FEN1如何運(yùn)作提出了許多理論，但目前還不清楚這種酶究竟是如何識別基因組中的損傷以及它如何消除這種錯誤。

為了進(jìn)一步了解，Hamdan和他的同事轉(zhuǎn)向了一種復(fù)雜的顯微技術(shù)，稱為單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移或smFRET。該方法重復(fù)對同一區(qū)域進(jìn)行成像，每次打開和關(guān)閉標(biāo)記不同分子的不同發(fā)光探針。將這些圖像疊加在一起產(chǎn)生具有毫秒至亞毫秒時間分辨率的納米級質(zhì)量分子電影。

通過這種方式，包括第一作者Fahad Rashid和其他幾位KAUST研究生在內(nèi)的團(tuán)隊表明，如果檢測到損傷，F(xiàn)EN1首先會弱化DNA。只有這樣，如果它是FEN1可以修復(fù)的那種損害，那么酶會鎖定并開始工作。

“通過這個兩步驗證機(jī)制，”Hamdan說，“FEN1遵循舊木匠規(guī)則'措施兩次并削減一次。'”

考慮到FEN1對復(fù)制和修復(fù)的重要性，Hamdan表示FEN1在幾種類型的癌癥中高度過表達(dá)或與酶相關(guān)的功能性突變與癌癥和各種疾病相關(guān)并不奇怪。因此，尋找阻斷FEN1功能的藥物可以提供高效的抗癌策略，而KAUST研究可以通過兩種方式幫助完成這項任務(wù)。

“首先，通過了解FEN1如何起作用的分子機(jī)制，我們將更好地了解FEN1中的缺陷如何導(dǎo)致人類疾病并導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，”Hamdan說。

“第二，我們的工作確定了FEN1特有的基質(zhì)識別路徑中的關(guān)鍵中間步驟，這將為FEN1的具體目標(biāo)提供新的方向。”

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