剛剛在Nature Biotechnology上發(fā)表的一篇論文概述了一種篩選一個人用于快速治療發(fā)現(xiàn)的多種抗體的開創(chuàng)性方法?？贵w蛋白質(zhì)是人類免疫系統(tǒng)的重要組成部分，專門針對外來病毒和細(xì)菌，在過去的幾十年里，它們已成為增長最快的一類藥物。

新技術(shù)使得更容易發(fā)現(xiàn)新的抗體藥物分子，同時也更多地了解疫苗和感染的免疫反應(yīng)。這些進(jìn)展可以更好地預(yù)防和治療埃博拉病毒，艾滋病毒，流感和愛潑斯坦 - 巴爾病毒等疾病。

“這些技術(shù)為人類免疫保護(hù)提供了一個新窗口，這是我們以前從未見過的，”堪薩斯大學(xué)化學(xué)與石油工程和制藥化學(xué)助理教授兼聯(lián)合主要作者Brandon DeKosky說。“它們將大大加速抗體藥物的開發(fā)，并可能導(dǎo)致更有效的疫苗。”

DeKosky說，關(guān)鍵的創(chuàng)新為這項新研究奠定了基礎(chǔ)，包括20世紀(jì)90年代蛋白質(zhì)展示系統(tǒng)的發(fā)展，從2000年代開始的抗體發(fā)現(xiàn)的改進(jìn)，以及在2010年開發(fā)識別天然配對抗體序列的技術(shù)。這篇新論文以全新的方式結(jié)合了這三個技術(shù)領(lǐng)域的進(jìn)展，實現(xiàn)了大規(guī)模的抗體分析和篩選，在此過程中產(chǎn)生了幾種新的高效抗體。

DeKosky與德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的Bo Wang，Andy Ellington和George Georgiou以及美國國立衛(wèi)生研究院的Nancy Sullivan和John Mascola共同撰寫了一份技術(shù)，以快速篩選數(shù)百萬人類B細(xì)胞。確定它們含有的抗病毒抗體。

“抗體分子由B細(xì)胞編碼，由兩種不同的基因組成，稱為重鏈和輕鏈，”KU研究員說。“來自重鏈和輕鏈的VH和VL部分分別是提供特異性病毒靶向的抗體基因的部分。因此，VH和VL部分是重點用于抗體篩選和發(fā)現(xiàn)的重要區(qū)域。 “。

先前抗體發(fā)現(xiàn)的努力通常依賴于單細(xì)胞克隆，這導(dǎo)致了數(shù)十種實驗或批準(zhǔn)的藥物治療。然而，單細(xì)胞克隆具有幾個主要缺點，因為其成本非常高并且僅限于對人抗體庫存的一小部分進(jìn)行取樣。

“因為抗體來自兩個不同的基因 - 兩者都是高度可變的并且包含在單個B細(xì)胞中 - 我們需要集體進(jìn)行單細(xì)胞操作以恢復(fù)完整的抗體基因，”DeKosky說。“傳統(tǒng)的單細(xì)胞克隆非常昂貴且耗時。這里描述的方法克服了這些限制，并且可以在學(xué)術(shù)實驗室的單個實驗中篩選數(shù)百萬個產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。”

先前方法的局限性是導(dǎo)致用于篩選天然抗體文庫的新技術(shù)的發(fā)展的主要推動因素。

“非天然基因配對過去曾被使用，因為它更容易做到，但發(fā)現(xiàn)的抗體質(zhì)量通常不足以產(chǎn)生有效的藥物，這些抗體的合成性質(zhì)使其難以理解人體免疫反應(yīng)，“德科斯基說。“通過在整個過程中保持天然抗體基因配對，我們發(fā)現(xiàn)了天然存在的抗體。一路上，我們發(fā)現(xiàn)了非常有效的抗體，并且更多地了解了人體對疫苗接種和自然感染的免疫反應(yīng)。”

接下來，研究人員將應(yīng)用這種新的平臺技術(shù)來尋找可以作為藥物治療基礎(chǔ)的其他有希望的抗體。

“我們的主要動機(jī)是能夠非常詳細(xì)地了解人體抗體反應(yīng)，這對于新的治療藥物發(fā)現(xiàn)和疫苗設(shè)計至關(guān)重要，”DeKosky說。“發(fā)現(xiàn)新抗體的有希望的來源包括來自HIV病人的捐獻(xiàn)血液樣本以及對病毒具有強(qiáng)大免疫反應(yīng)的人，以及接種疫苗的個體，以便我們能夠了解這些疫苗是如何起作用的。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有效的中和抗體時，它可以導(dǎo)致新的疫苗策略和新的治療候選藥物。“

多項撥款和合同支持了這項工作，包括國立衛(wèi)生研究院，國家過敏和傳染病研究所疫苗研究中心的內(nèi)部研究計劃，萊多斯生物醫(yī)學(xué)研究公司和國防威脅減少機(jī)構(gòu)。

DeKosky說，大量的學(xué)生和研究實習(xí)生參與了這個項目，包括UT-Austin，NIH和KU。

“這是學(xué)術(shù)研究與科學(xué)培訓(xùn)之間協(xié)同作用的一個典型例子，學(xué)員通過參與更大的科學(xué)項目來學(xué)習(xí)，”他說。“這個項目已經(jīng)有好幾年了，許多本科生，研究生和博士后現(xiàn)在已經(jīng)過渡到他們職業(yè)生涯的下一個階段。我們每個人都在過渡到不同的地方時帶來了這些新的技能和想法。”

KU研究人員表示，這些技術(shù)正在應(yīng)用于針對學(xué)術(shù)界，政府和私營部門廣泛的疾病目標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)。

“在我的實驗室中，我們正在繼續(xù)開發(fā)和改進(jìn)這些系統(tǒng)，并將它們用于更多地了解免疫反應(yīng)并發(fā)現(xiàn)新的治療方法，”DeKosky說。“我們非常高興能將這項技術(shù)應(yīng)用于KU的一系列激動人心的研究問題，敬請期待!”