研究人員解碼了鼠疫細(xì)菌和其他細(xì)菌的毒素復(fù)合物

細(xì)菌已經(jīng)建立了各種感染生物的策略并將它們用作營養(yǎng)物質(zhì)的來源。許多微生物使用毒素通過簡單地刺穿細(xì)胞的外殼來分解細(xì)胞膜。人類致病菌如鼠疫桿菌鼠疫菌或來自沙門氏菌家族的其他細(xì)菌產(chǎn)生了一種更為微妙的機(jī)制：它們通過應(yīng)用特殊的毒素復(fù)合物注入毒物。由多特蒙德馬克斯普朗克分子生理學(xué)研究所的Stefan Raunser領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組現(xiàn)在已經(jīng)能夠以發(fā)光細(xì)菌Photorhabdus luminescens為例充分展示這種復(fù)雜的機(jī)制。

細(xì)菌毒素是最有效的天然毒物之一。最強(qiáng)的毒素包括例如破傷風(fēng)和肉毒桿菌毒素(肉毒桿菌毒素)，當(dāng)僅施用千分之一克時已經(jīng)有毒。細(xì)菌已經(jīng)形成了各種各樣的策略和機(jī)制，將它們的毒素引入生物體。發(fā)光細(xì)菌Photorhabdus發(fā)光，鼠疫桿菌鼠疫菌以及沙門氏菌家族的細(xì)菌使用所謂的Tc毒素，其由幾種成分(TcA，TcB，TcC)組成。直到最近，尚不清楚這些亞基如何協(xié)同工作。

在大多數(shù)情況下，使用傳統(tǒng)的X射線晶體學(xué)不能對諸如復(fù)雜細(xì)菌毒素的大型生物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，因為它們不能轉(zhuǎn)化為所需的結(jié)晶狀態(tài)。然而，冷凍電子顯微鏡不需要使樣品結(jié)晶。甚至大型復(fù)合物的成像也可以通過非?？焖俚乩鋬鏊鼈儾⒃陲@微鏡下在負(fù)196度下直接檢查它們。使用cryo-EM，Stefan Raunser團(tuán)隊首次以近原子細(xì)節(jié)確定了Photorhabdus luminescens毒素的三維結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示，毒物復(fù)合物TcA的最大亞基類似于鐘形，由一個被殼包圍的通道組成。鐘罩的上部結(jié)合由子單元TcB和TcC形成的毒囊。

一旦周圍介質(zhì)的pH值發(fā)生變化，毒素的外殼就會打開，從而露出通道。保持在高壓下的蛋白質(zhì)鏈然后快速向后推動通道穿過細(xì)胞膜，就像注射毒藥的注射器針頭一樣。后者是催化細(xì)胞骨架聚集的酶，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

分子守門員

科學(xué)家仍然缺少最后一個細(xì)節(jié)，以充分了解如何注射毒藥。他們需要了解這個設(shè)備是如何被控制的。來自多特蒙德的團(tuán)隊與Martinsried的馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所的Manajit Hayer-Hartl研究小組合作實現(xiàn)了這一目標(biāo)。新的研究重點是一個小發(fā)夾結(jié)構(gòu)，也被稱為“看門人”。這可以控制毒藥從TcA亞單位通道出來 - 這個通道類似于帶有六個葉片的螺旋槳。當(dāng)膠囊與通道結(jié)合時，該邊界區(qū)域被重組：網(wǎng)守從螺旋槳的中心旋開并露出中心開口，該中心開口現(xiàn)在精確地連接到TcA子單元的通道?？茖W(xué)家們還能夠證明，毒素囊中酶的存在對整個毒素復(fù)合物的形成至關(guān)重要。這指出了一種可能的控制機(jī)制，該機(jī)制保證TcA亞單位僅用滿載的毒膠囊充電。

即使在今天，細(xì)菌感染仍然是導(dǎo)致嚴(yán)重進(jìn)展的疾病(例如敗血癥)的最常見原因。抗生素的大量使用導(dǎo)致致命抗性的發(fā)展，這使得它更難以贏得與人類致病細(xì)菌的斗爭。揭示細(xì)菌感染機(jī)制將有助于更好地了解人類致病細(xì)菌的作用方式。新獲得的Tc- 毒素注射非凡機(jī)制的見解可以作為開發(fā)創(chuàng)新治療方法的起點。

鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如有侵權(quán)行為，請第一時間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。

推薦內(nèi)容