科學(xué)家已經(jīng)完成了一項(xiàng)重大工作，以單細(xì)胞分辨率繪制小鼠基因組的調(diào)控環(huán)境。該團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用了他們之前開發(fā)的特殊檢測(cè)方法，以分析稱為染色質(zhì)可及性的基因組特征。

研究人員對(duì)DNA纏繞，包裹和包裝到所謂的染色質(zhì)中的方式感興趣，影響了每個(gè)細(xì)胞中可用的遺傳信息。DNA就像一根繩子上的珠子?？臻g形成分子“珠子”移動(dòng)的地方，以便蛋白質(zhì)可以訪問和“讀取”遺傳信息。該狀態(tài)是染色質(zhì)可及性。

在該研究中，測(cè)定了來自13只成年雄性小鼠組織的幾十萬個(gè)個(gè)體細(xì)胞。組織為：骨髓，大腸，心臟，腎臟，肝臟，肺，小腸，脾臟，睪丸，胸腺，整個(gè)腦和小腦以及大腦的前額葉皮質(zhì)。

科學(xué)家們觀察到了85種不同的染色質(zhì)可及性模式，并且可以將其中的大多數(shù)分配給特定細(xì)胞類型。他們還編制了超過40萬個(gè)潛在的監(jiān)管要素。一般來說，研究人員能夠識(shí)別具有相似染色質(zhì)景觀的細(xì)胞簇，然后檢查該簇以選擇不同的細(xì)胞類型。

他們說他們的數(shù)據(jù)質(zhì)量是可變的，主要取決于組織類型。這些數(shù)據(jù)在睪丸中的精子祖細(xì)胞中質(zhì)量最低，因?yàn)镈NA在這些生殖細(xì)胞中的包裝不同。

在該地圖集中收集的數(shù)據(jù)可以促進(jìn)對(duì)發(fā)育途徑和細(xì)胞譜系形成的理解。例如，研究人員可以利用這一資源來了解染色質(zhì)可及性如何變化，因?yàn)槲闯墒斓脑煅?xì)胞會(huì)變成具有特定作用的成熟血細(xì)胞。

研究人員表示，這種染色質(zhì)可及性的單細(xì)胞圖譜是世界各地實(shí)驗(yàn)室正在努力編制人類，小鼠和其他物種細(xì)胞類型綜合圖譜的一部分。Shendure，Trapnell和合作實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)為發(fā)展蠕蟲和蒼蠅制作了相關(guān)的地圖集。

這些方法和研究結(jié)果于8月2日發(fā)表在Cell雜志上。

這項(xiàng)研究的資深作者是華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組科學(xué)系的Cole Trapnell和Jay Shendure，以及Paul G. Allen細(xì)胞譜系追蹤發(fā)現(xiàn)中心和Brotman Baty Institute的成員。西雅圖的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。Shendure也是Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所的調(diào)查員。

前博士后研究員Darren A. Cusanovich和研究生Andrew J. Hill都在Shendure實(shí)驗(yàn)室工作，領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。Cusanovich及其同事開發(fā)了對(duì)該研究至關(guān)重要的單細(xì)胞組合分度測(cè)定方法。

“這種單細(xì)胞技術(shù)測(cè)量基因組在個(gè)體細(xì)胞中的組織方式以及基因是如何被調(diào)節(jié)的，”現(xiàn)在是亞利桑那大學(xué)助理教授的庫薩諾維奇說。希爾指出，其他遺傳學(xué)研究表明，大多數(shù)常見疾病的遺傳變異都屬于基因組非編碼區(qū)，基因活動(dòng)的管理起源于此。

“這些信號(hào)，”Shendure說，“有時(shí)候似乎處于中間地帶。科學(xué)家們?nèi)狈α私馑麄冋谡{(diào)控哪些基因的工具。這些數(shù)據(jù)有助于我們理解不同細(xì)胞類型的監(jiān)管規(guī)則。”

“這樣的研究提供了復(fù)雜生物如何能夠擁有包含相同參考基因組的這種令人難以置信的多種細(xì)胞類型的觀點(diǎn)，”希爾說。

Trapnell解釋說，大多數(shù)先前的研究已經(jīng)將基因組方法應(yīng)用于由許多細(xì)胞類型組成的組織或樣品。然而，對(duì)許多不同細(xì)胞類型進(jìn)行平均可以模糊單個(gè)細(xì)胞類型中發(fā)生的情況。

“我們對(duì)單細(xì)胞水平的細(xì)胞基因組特性感興趣，”他說。他補(bǔ)充說，該領(lǐng)域的大多數(shù)研究都是關(guān)于細(xì)胞中某些基因的表達(dá)是否開啟，以及基因激活，調(diào)整或沉默的原因或方式不太常見。

研究人員使用他們的結(jié)果數(shù)據(jù)來確定基因組的哪些部分在不同細(xì)胞類型中“開放”以及這些元素調(diào)節(jié)哪些基因。然后，他們將這個(gè)地圖集與人類全基因組關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果相交，這些研究揭示了可能存在疾病聯(lián)系的遺傳變異。

研究人員能夠暗示在許多常見的人類疾病和特征中發(fā)揮作用的細(xì)胞類型，盡管細(xì)胞圖譜數(shù)據(jù)來自老鼠，而不是人。

例如，阿爾茨海默病的遺傳性并未在任何一類被稱為神經(jīng)元的腦細(xì)胞中富集，而是在小膠質(zhì)細(xì)胞中最強(qiáng)烈地富集，后者可以保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。相比之下，雙相情感障礙的遺傳性最強(qiáng)的富集在興奮性神經(jīng)元中。

以這種方式檢查的其他性狀包括自身免疫病癥，高脂質(zhì)水平，免疫球蛋白缺乏，體型和組成，哮喘，花粉熱，心臟病發(fā)作，痛風(fēng)和許多其他病癥或特征。

由UW Medicine研究人員于8月2日在Molecular Cell上發(fā)表的相關(guān)工作介紹了Cicero，一種以羅馬演說家命名的算法。該算法有助于確定基因調(diào)控的語法。該方法利用單細(xì)胞染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)，并將DNA中的調(diào)節(jié)元件與其靶向的基因聯(lián)系起來。

該軟件由Trapnell和Shendure實(shí)驗(yàn)室的研究生Hannah Pilner編寫，確定了成千上萬的調(diào)控元素如何在發(fā)育中的肌肉細(xì)胞中協(xié)調(diào)基因表達(dá)。

科學(xué)家們使用Cicero為小鼠圖譜建立了每種細(xì)胞類型中調(diào)節(jié)元件之間潛在聯(lián)系的圖譜。希望這種映射將揭示基因組中數(shù)百萬個(gè)調(diào)控DNA序列如何控制細(xì)胞如何發(fā)揮其特化功能。

人體細(xì)胞圖譜的產(chǎn)生是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，因?yàn)轶w內(nèi)存在大量細(xì)胞，以及許多不同類型的細(xì)胞被認(rèn)為存在于個(gè)體的生命周期中。成年人平均含有大約37萬億個(gè)細(xì)胞，其類型，豐度和發(fā)育狀況各不相同。

然而，這些論文中描述的進(jìn)展可能有助于創(chuàng)建人類細(xì)胞圖譜。研究人員指出，對(duì)于少數(shù)細(xì)胞類型而言，曾經(jīng)需要大量勞動(dòng)力才能在短短幾個(gè)月內(nèi)以單細(xì)胞分辨率完成。

與人類相比，家鼠被認(rèn)為其體內(nèi)僅有約100億個(gè)細(xì)胞(約為人體的0.02%)。大約7500萬年前，人類和老鼠與共同的祖先不同。

盡管自那時(shí)以來發(fā)生了遺傳變化，但小鼠為人類健康和疾病提供了許多線索。由于進(jìn)化關(guān)系，小鼠細(xì)胞圖譜將有助于理解哺乳動(dòng)物，包括人類，細(xì)胞類型是如何產(chǎn)生的。