英國(guó)和新西蘭的科學(xué)家們正在免費(fèi)獲得他們聲稱(chēng)的人類(lèi)阿爾茨海默病(AD)大腦中有史以來(lái)最大的蛋白質(zhì)表達(dá)圖譜的結(jié)果。在報(bào)道的通信生物學(xué)，研究(“ 人類(lèi)阿爾茨海默區(qū)域蛋白表達(dá)的大腦與疾病嚴(yán)重程度相關(guān) “圖表”顯示了與六種不同大腦區(qū)域中超過(guò)5000種蛋白質(zhì)表達(dá)相關(guān)的AD相關(guān)變化，已經(jīng)確定了之前未與該疾病相關(guān)的數(shù)十種蛋白質(zhì)，并且在大腦的一個(gè)區(qū)域發(fā)現(xiàn)了意外的變化。保護(hù)?？傮w結(jié)果將有望為途徑和分子水平的阿爾茨海默病進(jìn)展提供新的見(jiàn)解，并指出新的藥物靶點(diǎn)和治療方法。“這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)為世界各地的癡呆癥研究人員提供了一個(gè)巨大的機(jī)會(huì)，可以進(jìn)展并跟進(jìn)新的生物學(xué)領(lǐng)域并開(kāi)發(fā)新的治療方法，”曼徹斯特大學(xué)的研究負(fù)責(zé)人Richard Unwin博士評(píng)論道。“它還可以幫助驗(yàn)證在動(dòng)物或細(xì)胞疾病模型中觀察到的觀察結(jié)果......能夠公開(kāi)這些數(shù)據(jù)非常令人興奮，因此科學(xué)家們可以訪問(wèn)和使用這些重要信息。”

研究人員寫(xiě)道，AD是一種神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，并影響全世界約3600萬(wàn)人。然而，目前還沒(méi)有可以抑制AD進(jìn)展的有效治療方法。該疾病的特征在于腦中Aβ肽和微管相關(guān)蛋白tau的積累。由此產(chǎn)生的淀粉樣斑塊和過(guò)度磷酸化tau的神經(jīng)原纖維纏結(jié)被認(rèn)為是疾病病理學(xué)的核心，但科學(xué)家尚未理解的是支撐疾病過(guò)程的機(jī)制的本質(zhì)。該團(tuán)隊(duì)表示，“仍然缺乏關(guān)于AD中人類(lèi)大腦發(fā)生情況的詳細(xì)機(jī)械知識(shí)”。情況進(jìn)一步復(fù)雜化，因?yàn)殡S著疾病的進(jìn)展，不同的大腦區(qū)域在不同的時(shí)間受到影響，并且這在細(xì)胞培養(yǎng)模型中不能概括。動(dòng)物模型也未能反映完整的疾病過(guò)程。

為了嘗試在蛋白質(zhì)水平上更全面地了解AD進(jìn)展，研究人員比較了在Aukland的新西蘭腦庫(kù)中由患者捐贈(zèng)的正常腦組織和AD腦組織中5825種不同蛋白質(zhì)的表達(dá)。在六個(gè)不同的腦區(qū)域中測(cè)量每種蛋白質(zhì)水平的相對(duì)變化 - 海馬體(HP)，內(nèi)嗅皮層(ENT)，扣帶回(CG)，運(yùn)動(dòng)皮層(MCx)，感覺(jué)皮層(SCx)和小腦( CB)。他們表示，“這些區(qū)域被選擇用于代表已知受到嚴(yán)重影響的大腦部分(HP，ENT，CG)，輕度受影響(SCx，MCx)，并且在疾病過(guò)程中相對(duì)'保留'(CB)。” 對(duì)每個(gè)大腦區(qū)域進(jìn)行了單獨(dú)分析，“增加了我們對(duì)多個(gè)區(qū)域蛋白質(zhì)表達(dá)變化的比較的強(qiáng)度，

總體而言，該團(tuán)隊(duì)能夠在至少一個(gè)大腦區(qū)域量化4835種不同的蛋白質(zhì)。其中，3302個(gè)至少有三個(gè)大腦區(qū)域，1899個(gè)屬于所有六個(gè)區(qū)域。分析產(chǎn)生了大約24024個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。

與對(duì)照腦組織中的蛋白質(zhì)表達(dá)相比，AD腦組織中受影響最嚴(yán)重的區(qū)域包括海馬，內(nèi)嗅皮質(zhì)和扣帶回，這表明大約30%的蛋白質(zhì)表達(dá)可能發(fā)生變化。量化。運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和感覺(jué)皮層顯示出更少的變化(11-13%的蛋白質(zhì))。

結(jié)果確定了128種蛋白質(zhì) - 包括之前未與AD相關(guān)的44種蛋白質(zhì) - 在6個(gè)腦區(qū)域中的至少5個(gè)中差異表達(dá)。“選擇這一子集是因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)在MCx和SCx中至少有一種被保證改變，因此可能也代表疾病早期發(fā)生的變化，因此從治療靶向的角度來(lái)看更為有趣，”研究人員評(píng)論說(shuō)。數(shù)百種其他蛋白質(zhì)僅在受后期影響的地區(qū)發(fā)生變化。“這些新的蛋白質(zhì)變化代表了科學(xué)家開(kāi)發(fā)新藥的進(jìn)一步目標(biāo)，”Unwin說(shuō)。

令人驚訝的是，第六腦區(qū)域中20%蛋白質(zhì)的表達(dá)發(fā)生了變化，CB以前被認(rèn)為不受AD的影響。作者寫(xiě)道：“引人注目的是，很多人認(rèn)為CB在病理上'未受影響'，顯示出大量的蛋白質(zhì)變化。” 這些變化也與受影響最嚴(yán)重的其他三個(gè)地區(qū)的變化不同。“我們的數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明，CB在分子水平上受到AD的嚴(yán)重影響，至少在晚期疾病中...... CB的變化與大腦中其他地方的變化不同，這提高了可能性，而不是'幸免' CB與其他大腦區(qū)域的影響方式不同，并且鑒于其顯示的病理學(xué)很少，這些變化可能反映出某種程度的主動(dòng)保護(hù)。“

進(jìn)一步分析突出了許多受AD影響的生物學(xué)途徑，特別是涉及先天免疫應(yīng)答的途徑。“在AD中，Aβ的聚集體可以引發(fā)病原體相關(guān)和引發(fā)免疫反應(yīng)，并且持續(xù)升高的Aβ可能引起先天免疫系統(tǒng)的慢性反應(yīng)，”研究人員提出。“在這項(xiàng)研究中，我們觀察到強(qiáng)有力的證據(jù)表明先天免疫反應(yīng)的全球激活，包括急性期反應(yīng)，補(bǔ)體系統(tǒng)(經(jīng)典和替代途徑)和凝血系統(tǒng)，與廣泛的神經(jīng)炎癥相一致，表明這可能是發(fā)病機(jī)制相對(duì)較早(萎縮前)的事件。“

途徑水平分析還鑒定了Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑，以及參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的那些，因?yàn)樵贏D腦的最嚴(yán)重受影響的區(qū)域中被廣泛失調(diào)，并且存在全局和區(qū)域代謝缺陷的證據(jù)。作者指出，“大腦新陳代謝和能量缺陷是AD發(fā)病機(jī)制的核心，可作為流行病學(xué)，神經(jīng)病理學(xué)和功能性神經(jīng)影像學(xué)研究的證據(jù)”。

有趣的是，相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析確定了四個(gè)候選基因，syntaxin結(jié)合蛋白1(STXBP1)，collapsin反應(yīng)介質(zhì)蛋白1(CRMP1)，肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白10同源物(ACTR10)和amphiphysin(AMPH)，這可能解釋“顯著科學(xué)家進(jìn)一步指出，“對(duì)AD的蛋白質(zhì)表達(dá)反應(yīng)的一部分”。“我們發(fā)現(xiàn)這四種基因似乎是已知參與AD發(fā)展的各種病理過(guò)程的核心，這一點(diǎn)很重要，并建議應(yīng)該進(jìn)一步開(kāi)展工作，重點(diǎn)關(guān)注這些潛在的AD進(jìn)展關(guān)鍵介質(zhì)的作用。”

該研究小組的結(jié)論是，該研究的結(jié)果為個(gè)體蛋白質(zhì)水平和通路水平的AD大腦區(qū)域特異性提供了新的見(jiàn)解。“在五個(gè)區(qū)域觀察到分子變化程度和受影響程度之間的關(guān)聯(lián)，使我們能夠描繪蛋白質(zhì)表達(dá)的'早期'和'晚期'變化，并揭示以前新的幾種途徑和過(guò)程的參與，”該組織指出。“第六個(gè)區(qū)域，CB，顯示出意想不到的蛋白質(zhì)變化模式，暗示了誘導(dǎo)保護(hù)性反應(yīng)。”

“我們認(rèn)為，我們?cè)诤髞?lái)影響的地區(qū)看到的變化代表了細(xì)胞死亡前的早期疾病變化，”Unwin說(shuō)。“這些代表了藥物開(kāi)發(fā)者的良好新目標(biāo)，因?yàn)槲覀冎辣M早進(jìn)行干預(yù)很重要。”

“通過(guò)研究數(shù)以千計(jì)的單個(gè)蛋白質(zhì)，這項(xiàng)激動(dòng)人心的研究已經(jīng)為阿爾茨海默病大腦中正在發(fā)生的變化提供了詳細(xì)的分子圖譜，”阿爾茨海默氏癥研究所研究負(fù)責(zé)人羅莎桑喬博士評(píng)論道。“在線免費(fèi)提供這些信息將有助于研究人員駕馭阿爾茨海默氏癥大腦復(fù)雜多變的環(huán)境，并確定未來(lái)藥物可能針對(duì)的過(guò)程。英國(guó)有超過(guò)50萬(wàn)人患有阿爾茨海默氏癥，目前沒(méi)有任何治療方法可以減緩或阻止疾病在大腦中進(jìn)展。像這樣的開(kāi)創(chuàng)性研究正在推動(dòng)改變?nèi)藗兩畹男峦黄啤?ldquo;