研究人員早就知道，數(shù)十種遺傳性疾病，稱為毒性蛋白病，是由細(xì)胞中特定錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累引起的。但是，負(fù)責(zé)這種積累的分子機(jī)制仍然是開(kāi)發(fā)療法的神秘阻礙。

現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布萊根婦女醫(yī)院(BWH)的研究人員在Cell雜志上發(fā)現(xiàn)，其中一些有毒的蛋白質(zhì)病可能來(lái)自一個(gè)以前未被認(rèn)識(shí)到的原因：特定步驟的果醬在稱為分泌途徑的細(xì)胞運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)中，其將蛋白質(zhì)遞送至細(xì)胞表面或細(xì)胞的蛋白質(zhì)處置系統(tǒng)之一。

這一發(fā)現(xiàn)來(lái)自一項(xiàng)名為MUC1 腎病 (MKD)的罕見(jiàn)疾病的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)這種疾病源自腎細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊的一種叫做MUC1的蛋白質(zhì)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞未能去除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可以追溯到分泌途徑中的特定分子步驟 - 而且，顯而易見(jiàn)的是，一種名為BRD4780的化合物可以清除交通堵塞。該化合物在人腎細(xì)胞中起作用和腎臟類器官(從患者細(xì)胞工程改造的微型腎臟)和MKD的動(dòng)物模型。BRD4780可能是開(kāi)發(fā)MKD新藥和其他幾種有毒蛋白病的起點(diǎn)，目前尚無(wú)治療方法。

“我想到的是，在研究MKD背后的機(jī)制的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)了關(guān)于細(xì)胞如何處理錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的迷人新生物學(xué)，這些關(guān)鍵見(jiàn)解可能有助于我們解決幾種破壞性疾病，”研究資深作者Anna Greka說(shuō)。 ，廣泛的腎臟疾病倡議(KDI)的研究所成員和主任，哈佛醫(yī)學(xué)院的副教授，以及BWH的腎臟專家。“我們的團(tuán)隊(duì)正在全天候工作，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為我們能夠盡快為患者帶來(lái)的新療法。”

運(yùn)輸故障

MKD是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，可導(dǎo)致腎功能衰竭。2013年，由Broad總裁兼創(chuàng)始人Eric Lander和研究所成員以及醫(yī)學(xué)和人口遺傳學(xué)聯(lián)合主任Mark Daly領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)追蹤了MKD的遺傳根(以前稱為髓質(zhì)囊性腎病或MCKD)：基因粘蛋白1(MUC1)中的單個(gè)字母。

該突變導(dǎo)致產(chǎn)生被稱為MUC1-fs的截短的，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，其收集在患者的腎細(xì)胞中。隨著MUC1-fs的積累，腎細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致腎衰竭。

為了找到可能有助于從細(xì)胞中清除MUC1-fs的藥物樣化合物，第一作者和KDI的博士后研究員Moran Dvela-Levitt，Greka和他們的同事轉(zhuǎn)向了廣泛藥物再利用中心 - 一系列超過(guò)3,700種不同的化合物藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的各個(gè)階段，由該研究所的治療學(xué)發(fā)展中心維護(hù)。他們的搜索出現(xiàn)了BRD4780，一種從未進(jìn)入診所的化合物，當(dāng)它被證明作為一種血壓藥物不成功時(shí)被拋棄。Greka，Dvela-Levitt和他們的同事發(fā)現(xiàn)BRD4780消除了MUC1-fs，使正常的MUC1保持不變，并防止MKD突變的腎細(xì)胞死亡。

當(dāng)研究人員仔細(xì)觀察時(shí)，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)BRD4780不與MUC1-fs結(jié)合。更確切地說(shuō)，它鎖定在TMED9上，這是一種所謂的“貨物接受者”，它沿著分泌途徑攜帶蛋白質(zhì)貨物。

在人腎細(xì)胞，MKD小鼠模型和患者衍生的腎臟類器官中的實(shí)驗(yàn)顯示貨物受體捕獲MUC1-fs。這使得錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)不會(huì)到達(dá)溶酶體(一種能夠咀嚼不需要的蛋白質(zhì)的細(xì)胞器)，導(dǎo)致MUC1-fs升高到腎細(xì)胞的危險(xiǎn)水平。

研究人員指出，當(dāng)BRD4780與TMED9結(jié)合時(shí)，貨物受體釋放其對(duì)MUC1-fs的保留，使細(xì)胞降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。使用CRISPR敲除TMED9的基因具有相同的效果。

“這是一種全新的生物學(xué)，”格雷卡說(shuō)。“我們不知道像TMED9這樣的貨物受體可以阻斷并最終干擾錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的破壞。問(wèn)題變成了，在其他條件下由錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)積聚引起的生物學(xué)是否一致?”

超越腎臟

超過(guò)50種疾病被認(rèn)為是有毒的蛋白質(zhì)病，包括色素性視網(wǎng)膜炎(RP，視網(wǎng)膜退化的遺傳性失明)和UMOD相關(guān)的腎病(UKD，另一種罕見(jiàn)的遺傳性腎病)。Greka和她的同事推斷，分泌途徑的類似問(wèn)題可能至少歸咎于這些疾病中的一小部分。

在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)BRD4780可以減少錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)水平并增加RP和UKD細(xì)胞的細(xì)胞存活率。Greka和她的同事估計(jì)，類似于BRD4780的藥物可能會(huì)逆轉(zhuǎn)大約20種疾病，其中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在分泌途徑的早期被困。

“許多這些疾病可能會(huì)與同一機(jī)制聯(lián)系起來(lái)，”格雷卡說(shuō)。“我們的下一步是深入了解貨物受體，為什么它們阻止錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)被消除，并確切地弄清楚如何開(kāi)發(fā)藥物以應(yīng)對(duì)它們。”