一度被認(rèn)為是無足輕重的蛋白質(zhì)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在過程中，從男性的生育能力到早期胚胎發(fā)展的核心球員，根據(jù)發(fā)表在3月31日在線發(fā)表的一項(xiàng)研究細(xì)胞的研究人員在加州大學(xué)圣地亞哥大學(xué)迭戈醫(yī)學(xué)院。“我們已經(jīng)獲得了幾個(gè)證據(jù)表明UPF3A蛋白是無義介導(dǎo)的RNA衰變(NMD)途徑的有效抑制因子，”加州大學(xué)圣地亞哥分校生殖醫(yī)學(xué)系高級(jí)作者兼教授Miles Wilkinson博士說。醫(yī)學(xué)院。“UPF3A之前被認(rèn)為是相反的 - NMD途徑的一個(gè)推動(dòng)者，但是一個(gè)影響不大的弱者。因此，UPF3A在很大程度上被該領(lǐng)域所忽視。”

NMD途徑是一種關(guān)鍵的質(zhì)量控制機(jī)制，由細(xì)胞用于消除錯(cuò)誤的信使RNA(mRNA) - 負(fù)責(zé)傳遞遺傳密碼的分子。如果不降解，這些異常的mRNA會(huì)導(dǎo)致形成短期版本的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可能會(huì)對(duì)細(xì)胞造成嚴(yán)重破壞。“通過阻止這些截短蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，NMD被認(rèn)為可以預(yù)防多種疾病，包括癌癥，糖尿病和各種遺傳性疾病，”威爾金森說。

為了提高NMD途徑的有效性，威爾金森說，藥物可以設(shè)計(jì)用于抑制UPF3A，因?yàn)樗窃撏緩降奶烊灰种苿?。可能被治療的疾病包括糖尿病，肌萎縮側(cè)索硬化和馬凡綜合征，這是結(jié)締組織的遺傳疾病。“由于NMD檢測到的突變導(dǎo)致15%至30%的人類遺傳性疾病，因此可能通過'NMD治療'治療的遺傳性疾病范圍很廣，”威爾金森實(shí)驗(yàn)室的博士生Samantha Jones說，他是共同首位作者對(duì)這項(xiàng)研究。

由于UPF3A在男性睪丸中高度表達(dá)，研究人員還探討了UPF3A是否可能在生育中發(fā)揮作用。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，他們敲除了雄性生殖細(xì)胞中的UPF3A-產(chǎn)生精子的細(xì)胞 - 發(fā)現(xiàn)這些突變小鼠產(chǎn)生的精子很少。

研究人員發(fā)現(xiàn)，UPF3A的缺失大大減少了減數(shù)分裂中細(xì)胞的數(shù)量，減數(shù)分裂是產(chǎn)生精子和卵子的細(xì)胞所特有的過程。“雖然需要進(jìn)行更多研究，但UPF3A的丟失可能會(huì)導(dǎo)致減數(shù)分裂過程本身的缺陷，”威爾金森說。

該研究小組還在全球范圍內(nèi)淘汰了小鼠模型中的UPF3A，發(fā)現(xiàn)這導(dǎo)致早期胚胎死亡。“這表明UPF3A的NMD抑制功能在胚胎發(fā)育的最初階段也至關(guān)重要，”瓊斯說。“這個(gè)故事的另一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)是UPF3A有一種名為UPF3B的姐妹蛋白，它由X染色體編碼，對(duì)正常的人類認(rèn)知至關(guān)重要，”威爾金森說。它在人體中的損失導(dǎo)致智力殘疾，并且與自閉癥和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙高度相關(guān)。

與UPF3A不同，UPF3B是NMD途徑的激活劑。威爾金森說這具有進(jìn)化意義，因?yàn)楫a(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)的兩個(gè)基因來自一個(gè)基因，這個(gè)基因在脊椎動(dòng)物首次出現(xiàn)時(shí)大約5億年前復(fù)制。

威爾金森說：“盡管人們普遍認(rèn)為基因重復(fù)驅(qū)動(dòng)了物種的產(chǎn)生和適應(yīng)，但它仍然是一種知之甚少的進(jìn)化力量。” 特別神秘的是阻止新復(fù)制基因惡化的原因。威爾金森及其同事發(fā)現(xiàn)了一種簡單的機(jī)制，可能使重復(fù)的UPF3A基因避免5億年前的衰變。它丟失了對(duì)活動(dòng)至關(guān)重要的序列，并成為了一種抑制因子。“在基因水平上，失去某些東西比獲得某些東西容易得多。”

UPF3A和UPF3B具有相反作用的發(fā)現(xiàn)表明它們是基因重復(fù) - 功能性拮抗作用的相對(duì)罕見的進(jìn)化結(jié)果的產(chǎn)物。UPF3B將NMD“打開”，而UPF3A將NMD“關(guān)閉”。

但為什么NMD會(huì)有這樣的“開”和“關(guān)”開關(guān)呢?一個(gè)可能的答案來自于公認(rèn)的發(fā)現(xiàn)，即NMD不僅是一種質(zhì)量控制機(jī)制，而且是一種降解許多正常mRNA的途徑。“通過在發(fā)育的特定點(diǎn)降解編碼蛋白質(zhì)的mRNA的電池，NMD可能會(huì)極大地影響發(fā)育，”威爾金森說。

實(shí)際上，許多實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)NMD對(duì)于從蒼蠅到人類等生物體中幾種細(xì)胞類型的發(fā)育至關(guān)重要。“我們的研究結(jié)果表明，UPF3A和UPF3B可作為體積控制，在正常的發(fā)育過程中對(duì)NMD進(jìn)行上調(diào)和下調(diào)，”Wilkinson說。