由貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個多機(jī)構(gòu)小組說，基因組結(jié)構(gòu)變異是改變DNA甲基化的未知機(jī)制。他們在基因組生物學(xué)雜志中發(fā)表了他們的研究報(bào)告(“ 體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異對人類癌癥的DNA甲基化組的全球影響 ”)。

科學(xué)家們收集了來自1400多種人類癌癥的全基因組測序，基因表達(dá)和DNA甲基化的數(shù)據(jù)。他們報(bào)告說，結(jié)構(gòu)變異不斷改變影響數(shù)百個基因的DNA甲基化，總體上降低了癌癥中DNA甲基化的總體水平。

基因組重排對癌癥的分子格局產(chǎn)生了重大影響。整合具有改變的基因特征的體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異(SSV)的新分析方法代表了一個框架，通過該框架，我們可以為一組核心基因分配全局重要性，類似于已確定的方法，該方法可以識別出非隨機(jī)性地被體細(xì)胞突變或拷貝數(shù)改變靶向的基因。盡管最近的研究已經(jīng)定義了廣泛的關(guān)聯(lián)模式，涉及基因轉(zhuǎn)錄和附近的SSV斷裂點(diǎn)，但在SSV的背景下，DNA甲基化的總體變化仍未得到充分探索。”研究人員寫道。

“通過對來自1,400多種人類癌癥的全基因組測序，RNA測序和DNA甲基化陣列的數(shù)據(jù)整合，我們確定了數(shù)百個基因和相關(guān)的CpG島(CGI)，這些基因與附近的體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異斷點(diǎn)經(jīng)常與分別改變表達(dá)或DNA甲基化，與拷貝數(shù)改變無關(guān)。與SSV相關(guān)的甲基化增加的CGI主要是啟動子相關(guān)的，而與SSV相關(guān)的甲基化減少的CGI則豐富了基因體CGI。

“通常具有較高或較低甲基化的基因組區(qū)域的重排通常參與與SSV相關(guān)的CGI甲基化改變。在整個癌癥中，總體結(jié)構(gòu)變異負(fù)擔(dān)與甲基化的總體降低，甲基轉(zhuǎn)移酶基因和DNA損傷反應(yīng)基因的表達(dá)增加以及免疫細(xì)胞浸潤減少有關(guān)。

“基因組重排似乎在塑造癌癥DNA甲基化組中起著重要作用，與公認(rèn)的機(jī)制(包括組蛋白修飾和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的破壞)一起被考慮。”

“當(dāng)基因組一部分中的一條DNA移至基因組另一部分時，就會發(fā)生基因組結(jié)構(gòu)變異，這會顯示為序列中的一個斷裂點(diǎn)。” 因此，在對DNA片段進(jìn)行測序時，可能會發(fā)現(xiàn)其他區(qū)域的兩片DNA融合在一起，從而破壞了DNA編碼的遺傳指令。”通訊作者，醫(yī)學(xué)副教授，癌癥生物信息學(xué)副主任Chad Creighton博士說。貝勒醫(yī)學(xué)院的丹·鄧肯綜合癌癥中心

在這項(xiàng)研究中，Creighton和他的同事研究了基因組結(jié)構(gòu)變異對人類癌癥中DNA甲基化和基因表達(dá)的影響。他們分析了兩個不同的大型科學(xué)財(cái)團(tuán)的數(shù)據(jù)，即癌癥基因組圖譜和全基因組泛癌分析。這些數(shù)據(jù)包括整個基因組的分子變化;在數(shù)千種癌癥的蛋白質(zhì)編碼基因及其調(diào)控區(qū)域中都存在這種現(xiàn)象。數(shù)據(jù)集包括來自非癌組織的相同信息以進(jìn)行比較。

Creighton表示，與如此多的患者樣本一起工作，使研究人員的分析具有更大的統(tǒng)計(jì)能力，并使他們能夠發(fā)現(xiàn)可能與癌癥有關(guān)的新基因。他說：“這次我們的病例比以前更多，測序更深可用。”

在研究的第一部分中，研究人員發(fā)現(xiàn)基因組結(jié)構(gòu)變異在相當(dāng)一部分癌癥中改變DNA甲基化方面起著重要作用。DNA甲基化是控制基因表達(dá)的一種方法。它是表觀基因組的一部分，表觀基因組是指對DNA和相關(guān)蛋白質(zhì)進(jìn)行的所有化學(xué)修飾，它們調(diào)節(jié)基因組中基因的表達(dá)。

Creighton繼續(xù)說道：“在多種癌癥類型中，甲基化變化都以非隨機(jī)的方式發(fā)生。” “其中一些基因以前已知與癌癥有關(guān)，但我們還鑒定了以前與這種疾病不相關(guān)的基因。一些基因可能直接與疾病有關(guān)，另一些可能是乘客。”

總體而言，結(jié)構(gòu)變異與DNA甲基化的總體下降有關(guān)。

“我們知道在癌癥中表觀基因組發(fā)生了改變。在當(dāng)前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異是改變表觀基因組的重要機(jī)制。以前不被贊賞，” Creighton補(bǔ)充說。“我們認(rèn)為這可能是對癌癥基因組學(xué)的首批調(diào)查之一，該調(diào)查顯示了DNA甲基化的這些變化發(fā)生在何處以及哪種類型的癌癥。”

在研究的第二部分中，研究人員發(fā)現(xiàn)，就給定癌癥內(nèi)存在的結(jié)構(gòu)變異量而言，癌癥之間存在差異。有些癌癥可能不會嚴(yán)重改變，而另一些則具有廣泛的結(jié)構(gòu)變異。這些發(fā)現(xiàn)使研究人員能夠根據(jù)癌癥的結(jié)構(gòu)變異程度對癌癥進(jìn)行分層。

這項(xiàng)分析和其他分析告訴研究人員很多有關(guān)這些癌癥中發(fā)生的事情的信息。例如，克賴頓(Creighton)和他的同事發(fā)現(xiàn)，DNA高度改變的癌癥也傾向于減少免疫細(xì)胞的浸潤。這一發(fā)現(xiàn)可能對癌癥免疫治療有影響。

Creighton指出：“我們認(rèn)為我們的研究是獨(dú)特的，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異不僅在引入DNA序列錯誤方面起著主要作用，而且還在表觀遺傳水平上影響DNA。” “我們建議在尋找癌癥的遺傳原因時要考慮結(jié)構(gòu)變異對DNA甲基化的影響。”