編者按：諾貝爾獎得主保羅·格林加德(PaulGreengard)在4月13日去世，享年93歲，他加深了科學(xué)界對神經(jīng)元溝通方式的理解。格林加德在洛克菲勒大學(xué)(Rockefeller University)的實驗室工作到第十個十年。2015年12月，格林加德向“科學(xué)美國人”(Science American)講述了正在進行的與阿爾茨海默氏癥、抑郁癥和帕金森癥相關(guān)的研究。

保羅·格林加德一直很忙。今年8月，他與人合著了一篇關(guān)于分子的論文，這篇論文似乎可以調(diào)節(jié)可能保護帕金森癥的基因，那個月，他率先發(fā)表了另一篇論文，其中描述了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)在產(chǎn)生阿爾茨海默氏病所涉及的有毒肽方面起著關(guān)鍵作用。9月份，他接著進行了一項研究，為可能成為一種新型抗抑郁藥的藥物提供了證據(jù)。周五，他在慶祝自己90歲生日的時候會停下來幾個小時。

格林加德在他的職業(yè)生涯中一直保持著同樣堅定的專注。1959年至1967年在蓋革制藥公司工作后，他決定在學(xué)術(shù)界做更多的科學(xué)工作-甚至更多的藥物開發(fā)。

在阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院，后來在耶魯大學(xué)，他開始追蹤由數(shù)十種稱為神經(jīng)遞質(zhì)的信號分子激活的細胞通路。自20世紀(jì)80年代初他搬到洛克菲勒(Rockefeller)的時候起，他就利用從這項基礎(chǔ)研究中獲得的知識-2000年獲得諾貝爾獎的發(fā)現(xiàn)-尋找藥物可能針對精神和神經(jīng)退行性疾病的蛋白質(zhì)和分子途徑。他還在一項后期臨床試驗中創(chuàng)立了一家公司，該公司目前擁有一種抗精神分裂癥藥物。

我最近在格林加德的辦公室見過面，他俯瞰東河，墻上裝飾著他的妻子、著名藝術(shù)家烏蘇拉·馮·賴丁斯沃德(Ursulavon Rydingsvard)制作的巨型木雕。“她比我更出名，”格林加德說。當(dāng)他達到非老年的地位時，洛克菲勒的66名成員實驗室的負(fù)責(zé)人，該機構(gòu)最大的實驗室之一，并沒有打算放慢他的“六天半”的工作日程。上周他跟我談了他最近的打算。

[經(jīng)過編輯的采訪記錄如下]

你今年發(fā)表了很多論文。這一年對你來說真的很活躍嗎?

出版物的數(shù)量可能高于平均水平。

你會說這和你10，20，30年前發(fā)表的論文一樣多嗎?

我想是的

你在洛克菲勒所做的事情似乎是在一些最初的工作基礎(chǔ)上建立的，這些工作主要是在其他機構(gòu)，以尋找神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的潛在原因。

相當(dāng)準(zhǔn)確。我會稍作改動。

我職業(yè)生涯的第一部分是致力于理解神經(jīng)細胞相互交流的機制。在我開始職業(yè)生涯的時候，人們認(rèn)為當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)從一個神經(jīng)細胞釋放時，它激活另一個神經(jīng)細胞上的離子通道。這已證明是正確的，但這主要是對興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性的一個GABA是正確的。

我的研究的主要貢獻是表明情況要復(fù)雜得多。你可以稱之為快速突觸傳遞-神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和GABA的傳遞，這是我開始工作時就知道的-可以被認(rèn)為是大腦的硬件。

我們所做的是觀察大量的神經(jīng)遞質(zhì)，可能是100個神經(jīng)遞質(zhì)，它們通過我們所謂的慢突觸傳遞起作用。緩慢的突觸傳遞激活接收神經(jīng)細胞上的受體，然后這些受體會引起被稱為第二信使的化學(xué)物質(zhì)的變化。第二信使是細胞內(nèi)的一條完整的內(nèi)部信號傳導(dǎo)通路，可能被認(rèn)為是大腦的軟件。現(xiàn)在我們知道，大腦中絕大多數(shù)的信號都是我們今天所說的慢突觸傳遞。

你是不是一直想超越這一點?

我一直對疾病的分子基礎(chǔ)感興趣，我在博士后培訓(xùn)后的第一份工作是在一家制藥公司里。我在那兒呆了八年。然后，我決定在學(xué)術(shù)界的藥物開發(fā)方面比我在制藥公司所能做的更多。

為什么?

它主要是官僚，巨大的規(guī)模。所有的事情都由委員會負(fù)責(zé)如果你沒有得到委員會的批準(zhǔn)，你就無法啟動一個項目，因此，試圖說服人們同意我想做的事情，這是一個無限的任務(wù)。

所以你在這些信號通路上研究了很多年，然后決定研究特定的疾病?

大約在我從耶魯大學(xué)搬到洛克菲勒大學(xué)的時候-前后五年-我覺得我們對這些緩慢的信號通路有足夠的了解，我們可以開始問一些有意義的問題，可以回答的問題，各種神經(jīng)和精神疾病的病因，以及用來治療這些疾病的藥物發(fā)揮分子作用的機制。

所以我們已經(jīng)研究了兩種神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥，以及兩種精神障礙，主要的抑郁癥和精神分裂癥。我們現(xiàn)在主要研究的是帕金森氏癥，阿爾茨海默氏癥和抑郁癥。我成立了一家公司(細胞內(nèi)療法，紐約)，與另外兩位創(chuàng)始人合作治療精神分裂癥，到目前為止，該公司非常成功。我們有一種非常好的抗精神分裂癥藥物，現(xiàn)在正在進行后期臨床試驗，結(jié)果看起來非常積極。所有研究這個的精神病學(xué)家都說從來沒有過這樣的藥物。

您的藥物與市場上的藥物有何不同?

我可以用一種你可以看到我們的來源的方式來解釋這件事。市場上有八到十種不同的抗精神分裂癥藥物，它們都能影響精神分裂癥的積極癥狀(妄想、幻覺和思維紊亂)，而沒有一種能影響消極癥狀(缺乏情感、動機和快感以及溝通困難)。

它們都有不同的副作用，所以我的解讀是，如果我們觀察這10種藥物，看看哪些途徑是不同類別的抗精神分裂癥藥物的共同途徑，我們假設(shè)這是治療途徑，我們觀察每種藥物所特有的信號通路，與其他藥物不同，這將等同于藥物的毒性。因此，如果我們專注于尋找藥物，強調(diào)一種共同途徑而不影響其他途徑，那么我們就可以得到一種在治療上具有活性而又沒有副作用的藥物。這就是基本原理，我們開發(fā)的藥物非常有趣。

事情進展得很好，因為我們現(xiàn)在的藥物與精神分裂癥的陽性癥狀非常成功，但似乎沒有毒性。但非預(yù)期的是，這些藥物似乎在處理陰性癥狀方面似乎是非常有效的。醫(yī)生說，他們把這種藥物給坐在緊張性昏迷中10年的病人，在一個月內(nèi)，病人起床并開始幫助其他病人。

阿爾茨海默氏癥呢?

阿爾茨海默氏癥有一個病理過程，導(dǎo)致一種叫做β淀粉樣蛋白的有毒肽的形成。所以我們正在研究β淀粉樣蛋白的代謝。許多實驗室，包括我們自己的實驗室，多年來一直致力于β淀粉樣蛋白的合成，它使用的想法是，由于你的大腦制造太多β淀粉樣蛋白，所以你可能有太多的β淀粉樣蛋白，但是來自幾個實驗室的研究表明，大腦中的β淀粉樣蛋白含量可能很高，因為這種肽的分解減少了。

因此，我們開始研究beta淀粉樣蛋白的代謝，并發(fā)現(xiàn)beta淀粉樣蛋白的分解對大腦的變化非常敏感，我們已經(jīng)在信號傳導(dǎo)通路上工作，這激活了擊穿。我們現(xiàn)在正在尋找與它相互作用的藥物。

你還研究了抑制β淀粉樣蛋白合成的方法，這為藥物開發(fā)提供了另一種途徑。

是的，我們已經(jīng)研究了一種叫做GSAP的蛋白質(zhì)，它通過激活稱為伽瑪分泌素的酶來增加beta淀粉樣蛋白的合成。

你還在做這個項目嗎?

是的?，F(xiàn)在我們正在研究GSAP調(diào)節(jié)beta淀粉樣蛋白水平的機制。

制藥公司測試的一些名為伽馬分泌酶抑制劑的藥物遇到了困難。

伽馬分泌酶與許多其它分子相互作用，因此目標(biāo)是嘗試尋找阻止BETA淀粉樣蛋白形成而不抑制這些其它途徑中的一些的抑制劑。人們已經(jīng)研究了一些研究，其中人們已經(jīng)服用了gamma促分泌素抑制劑，并將它們放入患者體內(nèi)，并以毒性告終，這一切都是可預(yù)測的，因為它們沒有避免這些其他途徑。

事實上，你可能知道有人說伽馬分泌酶抑制劑已經(jīng)死了。

他們發(fā)表了類似的聲明。而且他們錯了。我宣布這些聲明不正確。選擇性γ分泌酶抑制劑沒有死亡。

多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)你開始尋找藥物靶標(biāo)時，多巴胺能很快就變成一個相當(dāng)快的東西。

它顯然是最有趣的神經(jīng)遞質(zhì)之一。我們知道它在大腦中起作用的地方，以及它與帕金森癥和精神分裂癥有關(guān)的事實?；旧希械目咕穹至寻Y藥物都有多巴胺受體拮抗的成分。對抗多巴胺是治療精神分裂癥的一種方法。激活多巴胺也是治療帕金森氏癥的一種方法，因此有兩種我們感興趣的疾病，很明顯這是一種很好的神經(jīng)遞質(zhì)選擇。

你最近發(fā)表了一篇研究帕金森病相關(guān)通路的論文。

我們與洛克菲勒教授納特·海因茨(Nat Heintz)的實驗室合作。我們發(fā)明了一種名為bacTrap的技術(shù)，它記錄基因信息被翻譯成蛋白質(zhì)，這樣我們就能夠在帕金森氏癥死亡的細胞中觀察所有這些信息，并將它們與存活的細胞區(qū)分開來。我們能夠在活的細胞和死亡的細胞中找到許多基因的主調(diào)節(jié)因子的蛋白質(zhì)。這就是我們最近發(fā)表在“自然神經(jīng)科學(xué)”上的論文的內(nèi)容。它給了我們一條完整的分子通道，就像一條高速公路。我非常樂觀，我們將能夠到達細胞死亡過程開始的那條高速公路的起點。在這條道路上的任何地方都有可能對藥物進行干預(yù)。(“科學(xué)美國人”是“自然”出版集團的一部分。)

抑郁-讓我們開始抑郁吧。

MarcFlowjlet和每個Svenningsson，我們的研究小組的成員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白p11，它結(jié)合了5-羥色胺(一種對情緒有影響的神經(jīng)遞質(zhì))的三種受體。)因此，這非常令人興奮，因為這項研究的整個想法可能是一些監(jiān)管者決定我們是否被壓抑或不被壓抑。

我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞中的p11會導(dǎo)致更多的5-羥色胺受體被吸收到細胞表面。結(jié)果表明，p11在大腦的幾個區(qū)域都高度集中在一種細胞類型上。您可以將這些p11單元視為控制這些區(qū)域中所有單元之間通信的主協(xié)調(diào)器。我們正在做幾個不同的項目來了解p11是如何控制大腦幾個區(qū)域的功能的?，F(xiàn)在的數(shù)據(jù)顯示，p11的水平?jīng)Q定了動物是否抑郁。我們還發(fā)現(xiàn)p11與谷氨酸受體相互作用，谷氨酸受體也與抑郁有關(guān)。

切換齒輪，您是否在您的職業(yè)生涯早期發(fā)現(xiàn)了基礎(chǔ)研究，更有趣的還是以后的應(yīng)用研究?

他們都給了我很好的滿足，但是種類不同的滿足。當(dāng)我開始研究大腦中的慢信號傳導(dǎo)時，人們并不接受這個概念，最重要的是。但是，出于某種原因，我從未懷疑過，現(xiàn)在有大約3,000個實驗室在大腦中進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

關(guān)于疾病途徑的工作，以及如何調(diào)節(jié)它們-這是否產(chǎn)生了一種不同的滿足感?

是的，因為實際的方面。這真的是一種不同的樂趣，你做了一些可能會幫助人們的事情。例如，我們擁有的這種精神分裂癥藥物，使我真的很開心，因為我們的新藥似乎會極大地改變精神分裂癥的治療。

在這幾年之后，你能想到總結(jié)一下你的工作嗎?

我們是我們的信號通路。

我們不能從我們的信號通路中解脫出來，這就是所有細胞的工作：神經(jīng)細胞和肝細胞和每一種細胞。細胞通過受體接收信息。在細胞內(nèi)進化的那些途徑告訴我們該做什么。因此，這些途徑的知識以及它們的所有化學(xué)步驟都為藥物開發(fā)提供了大量的目標(biāo)，這些目標(biāo)在以前就沒有得到利用。

你全神貫注于你的工作，而且你一直如此。當(dāng)你獲得諾貝爾獎的時候，你是否擔(dān)心它會分散你做你想做的事情的注意力?

似乎有兩種方式，人們對獲得諾貝爾獎和中間的任何東西做出反應(yīng)。似乎有一些人把諾貝爾獎?chuàng)Q成大學(xué)的校長或基金會的校長，還有其他人在他們的科學(xué)上更加努力。我可以給你一個例子。我正好在后一個小組里。我只是喜歡做我的工作，所以我沒有興趣經(jīng)營一所學(xué)院，并決定我手下的哪一個人應(yīng)該得到更多的支持。

當(dāng)你獲得諾貝爾獎的時候，你為什么決定把錢捐給生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的女性?

因為我見過很多對女人的歧視。這讓我很困擾。

你認(rèn)為有同樣程度的歧視嗎?

沒有。我認(rèn)為人們更有意識。當(dāng)我還是個孩子的時候，很多男人和女人都認(rèn)為女人在智力上不如男人。然后在某個時候，人們開始質(zhì)疑它。

你發(fā)現(xiàn)自己也是那一代人的一部分嗎?

我想我也是當(dāng)時文化的犧牲品。我的意思是，如果你在我18歲的時候問我女人在智力上是否與男人平等，我可能會說不。部分原因是女人不會做數(shù)學(xué)和科學(xué)，所以我想我有那種偏執(zhí)。沒過多久我就意識到我錯了。有些人花了更長的時間。

是什么讓你意識到這一點的?

我想知道你在哪一個問題。當(dāng)你聽到女人劣于男人時，你開始質(zhì)疑這是不是真的。你看到一個聰明的女人，你認(rèn)為這個想法是不對的。我認(rèn)為，成為科學(xué)家的人比大多數(shù)人都有更多的開放頭腦。我很難意識到我是它存在的文化偏見的受害者。我想現(xiàn)在好多了。我經(jīng)常是一群男性科學(xué)家，我們在談?wù)撊绾卧诼蹇朔评罩行墨@得更多的女性約會。

你還像以前一樣工作嗎?有些人到了90歲還想繼續(xù)工作，但卻開始裁員。

我不想被解雇。我從工作中得到了極大的樂趣。我有一群年輕的同事，實驗室里總有一些非常令人興奮的事情發(fā)生在我身上。還有一些我喜歡的東西，但是我的家人大部分都和我一樣-他們喜歡他們的工作。

我們的家庭彼此非常依戀。我不會錯過與家人、假日或任何其他的功能。但我經(jīng)常去看戲劇，因為我越來越多地參與我的工作。

工作似乎要求更高，因為工作的性質(zhì)而不是你的精力?你看起來還很有活力。

我想那是真的。因為我們已經(jīng)打開了這些不同的途徑，我們可以提出更令人興奮的問題：30年前我們可以提問和回答。

你會考慮退休嗎?

如果我覺得我不能有效地運作，我會的。

但只要你是，你想為你的余生做些什么?

我知道。理解大腦比做縱橫字謎有趣得多。這是同樣的認(rèn)知挑戰(zhàn)，但它更有趣，你覺得你在做一些有價值的事情。

你還有什么大問題要回答嗎?

只要我繼續(xù)從事腦科學(xué)，我就無法想象試圖找到另一種范式。我認(rèn)為我們所發(fā)現(xiàn)的范式，信號通路，提供了如此巨大的挑戰(zhàn)，以實現(xiàn)對每一種神經(jīng)和精神障礙的基礎(chǔ)的理解，以及對如何治療這些疾病和開發(fā)能夠更好地治療這些疾病的藥物的理解。這是一項相當(dāng)大的任務(wù)。