十六年前，梅奧醫(yī)學(xué)院的一個研究小組發(fā)表的研究結(jié)果表明，一種名為TRAIL的蛋白可以殺死導(dǎo)致肝纖維化的細胞，但似乎沒有人跟進這些發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在，約翰斯·霍普金斯醫(yī)學(xué)院的研究人員對這種蛋白質(zhì)進行了改進，并證明它能夠選擇性地殺死導(dǎo)致與硬皮病相關(guān)的皮膚硬化的細胞，從而有效地逆轉(zhuǎn)了基因工程模擬該疾病的小鼠的病情。關(guān)于這些結(jié)果的報告于今年早些時候在Nature Communications上發(fā)表。

“我們非常偶然地進入了這個階段，但很高興地發(fā)現(xiàn)我們開發(fā)的人類TRAIL蛋白質(zhì)類似物可能是所有類型纖維化疾病的通用藥物，其中硬皮病是一個典型的例子，”Seulki Lee博士說。 D.，放射學(xué)和放射科學(xué)副教授，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院納米醫(yī)學(xué)中心成員。“約翰霍普金斯大學(xué)的豐富臨床專業(yè)知識使我們能夠進行多次富有成效的合作，徹底檢測我們開發(fā)的藥物，以確保我們在進入臨床試驗之前獲得可靠的結(jié)果。”

Lee長期以來一直對開發(fā)沒有治療疾病的藥物感興趣。纖維化是這些病癥之一。由于組織過度瘢痕和過度生長，纖維化幾乎可以影響身體的每種類型的組織。硬皮病是一種自身免疫性疾病，以皮膚纖維化為特征，其最嚴重的形式可以擴散到其他器官并最終致命。

“我們對TRAIL感興趣，因為它是由身體對炎癥和傷口愈合產(chǎn)生的天然蛋白質(zhì)，而且由于我們的身體已經(jīng)制造它，我們知道它具有良好的耐受性，并且可能不會引起任何副作用，”Lee說。 。在幾年前發(fā)表的一份報告中，Lee的團隊克服了使用TRAIL蛋白質(zhì)的最初挑戰(zhàn) - 它難以使用且太不穩(wěn)定 - 并且設(shè)計了一種版本的TRAIL，TLY012，其工作方式與原始版本相似，但功能更強大并在身體中停留更長時間。

然后，實驗室成員進行的科學(xué)文獻檢索發(fā)現(xiàn)了一篇很久以前發(fā)表的論文，該論文顯示TRAIL導(dǎo)致肝臟中的特定細胞死亡。李說，這些細胞是肝臟相當于皮膚細胞，皮膚細胞是硬皮病的根本原因。事實證明，所有組織都有適當?shù)募毎麃砉芾硎軅闆r下的愈合過程。這種傷口愈合過程的極端變化導(dǎo)致纖維化和硬皮病的標志性皮膚硬化。

該團隊首先分析了來自硬皮病和非硬皮病患者的皮膚活檢組織，看看是否存在TRAIL蛋白和其相關(guān)的其他蛋白質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)，雖然非硬皮病皮膚活組織檢查含有低水平的TRAIL和其他相關(guān)蛋白，但硬皮病患者的皮膚含有更高水平的TRAIL和相關(guān)蛋白。

作為下一步，來自患有硬皮病的患者，研究人員分離了稱為人類皮膚成纖維細胞的特定皮膚細胞，看看用TLY012治療它們是否會導(dǎo)致它們死亡，類似于2003年肝臟報道的情況。經(jīng)過6小時的TLY012治療，這些細胞開始死亡，但TLY012不會影響沒有硬皮病的患者的真皮成纖維細胞。

“這對我們來說是令人鼓舞的，因為它既證實了皮膚和肝細胞是相同的，它向我們證明用TRAIL治療可以導(dǎo)致這些患病細胞死亡，同時保留健康細胞，至少在培養(yǎng)皿中生長，”Lee說。因此，他的團隊接下來在兩種不同類型的小鼠中測試了TLY012。

在第一種類型的小鼠中，研究人員每天向皮膚注射一種已知會引起嚴重炎癥的化合物，持續(xù)三周。三周后，這些小鼠顯示出與硬皮病相似的嚴重纖維化跡象。然后研究小組每隔一天用TLY012注射這些相同的小鼠三周，并將它們的皮膚與未接受治療的纖維化小鼠進行比較。他們發(fā)現(xiàn)與纖維化無關(guān)的細胞很好，但纖維化區(qū)域的細胞正在死亡。

他們測試的第二種類型的小鼠經(jīng)過基因工程改造，使皮膚纖維化與硬皮病相關(guān)，但沒有產(chǎn)生纖維化的嚴重炎癥。這些小鼠在4至5周齡時會出現(xiàn)類似硬皮病的皮膚。研究人員開始每隔5天對小鼠進行治療，持續(xù)5周，然后評估治療組與未治療組小鼠的皮膚。他們發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的小鼠皮膚和膠原沉積物增厚與人硬皮病相似，而治療小鼠則表現(xiàn)出垂死細胞的分子跡象，皮膚纖維化明顯減少。“這些數(shù)據(jù)告訴我們，TRAIL可能將皮膚纖維化轉(zhuǎn)變?yōu)榻咏Ｆつw，”Lee說。

“因為TRAIL 蛋白可以在保留正常細胞的同時導(dǎo)致癌細胞死亡，它最初被認為是一種癌癥治療藥物。但可能因為癌癥的成分不同，TRAIL從未顯示出在改變?nèi)祟惏┌Y方面取得了很大成功。 ，“李說。“我們發(fā)現(xiàn)TRAIL在傷口愈合和體內(nèi)纖維化中起著關(guān)鍵作用，因此為治療纖維化提供了更有吸引力的治療機會。”

Lee和約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的其他教師共同創(chuàng)立了一家公司，該公司得到了美國國立衛(wèi)生研究院小企業(yè)創(chuàng)新研究計劃的資助，以進一步開發(fā)TRAIL作為藥物。他們計劃今年向FDA提交一份研究性新藥申請，以啟動第一次概念驗證臨床試驗。