西班牙的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種潛在的機(jī)制，可以解釋為什么肝癌在男性中比在女性中更常見。馬德里國(guó)家心臟病研究中心(CNIC)Guadalupe Sabio博士的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素脂聯(lián)素在女性中的表達(dá)水平高于男性或肥胖者。也增加了患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)嚙齒動(dòng)物模型的研究表明，脂聯(lián)素通過激活肝細(xì)胞中的兩種抗癌蛋白來保護(hù)肝細(xì)胞癌(HCC)的生長(zhǎng)，但在成年雄性中，脂聯(lián)素的產(chǎn)生受到睪酮對(duì)另一種蛋白質(zhì)的作用的抑制，這降低了對(duì)抗癌癥。

該研究結(jié)果還指出了治療HCC的新潛在策略。“一種方法是使用脂聯(lián)素本身，而另一種選擇是二甲雙胍，一種用于治療糖尿病的藥物，其靶向與脂聯(lián)素相同的抗癌蛋白，”Sabio說。研究人員在題為“脂聯(lián)素導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)病率的性別差異”的論文中，在“實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志”上報(bào)道了他們的發(fā)現(xiàn)。

作者寫道，HCC是全球第六大常見癌癥類型，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。由于肥胖的增加，疾病的發(fā)病率正在增加，但治療方案有限，一旦確診，生存率很低。“因此迫切需要更好的預(yù)防，診斷和治療工具，特別是考慮到肥胖對(duì)全世界HCC發(fā)病率的重要貢獻(xiàn)。”流行病學(xué)研究還表明，HCC在男性中比在女性中更常見，小鼠模型研究表明雄性動(dòng)物患病的風(fēng)險(xiǎn)高于雌性動(dòng)物。

由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的脂肪因子脂聯(lián)素被認(rèn)為在癌癥中發(fā)揮保護(hù)作用，但在女性中發(fā)現(xiàn)的比例高于男性，盡管正如作者所評(píng)論的那樣，“它在HCC中的作用是有爭(zhēng)議的，需要進(jìn)一步研究“盡管如此，薩比奧說，”......隨著肥胖的發(fā)展和男性青春期后脂聯(lián)素的循環(huán)水平下降，這些正是肝癌發(fā)病率較高的人群。這一觀察促使我們深入研究這一現(xiàn)象。“

該團(tuán)隊(duì)的研究首次證實(shí)，健康女性的脂聯(lián)素水平高于男性。研究人員隨后表明，健康雌性實(shí)驗(yàn)室小鼠的激素循環(huán)水平也是雄性小鼠的兩倍，并且似乎特別保護(hù)雌性動(dòng)物免受HCC腫瘤的發(fā)展。雖然植入的HCC腫瘤細(xì)胞在雄性小鼠中比在雌性動(dòng)物中生長(zhǎng)更強(qiáng)，但在結(jié)腸或甲醛衍生的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)中沒有性別差異。

研究人員與Elisa Manieri博士和Leticia Herrera-Melle博士合作研究表明，脂聯(lián)素水平的差異似乎與雄性激素水平有關(guān)。閹割的雄性小鼠表現(xiàn)出與雌性小鼠相似的脂聯(lián)素水平，并且它們也比未閹割的雄性小鼠產(chǎn)生更小的腫瘤。經(jīng)遺傳工程以缺乏脂聯(lián)素(敲除或KO小鼠)的雄性和雌性動(dòng)物也發(fā)育出類似大小的腫瘤。

Herrera-Melle評(píng)論說要了解脂肪控制肝臟腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制，“我們專注于睪丸激素對(duì)脂肪組織的影響。這些研究表明，睪酮可以減少釋放到血液循環(huán)中的脂聯(lián)素。“

在一個(gè)化學(xué)誘導(dǎo)的HCC模型中也觀察到脂聯(lián)素的保護(hù)作用，該模型被設(shè)計(jì)為過表達(dá)脂肪因子，“表明脂聯(lián)素可以減少腫瘤進(jìn)展，可能是HCC的潛在治療方法”，該團(tuán)隊(duì)指出。

之前在嚙齒動(dòng)物中的研究表明，脂聯(lián)素可激活肝臟中的p38 MAPK和AMPK通路。已發(fā)現(xiàn)p38α通過減少細(xì)胞增殖來抑制肝癌細(xì)胞發(fā)育，因此肝臟中缺乏p38α的小鼠表現(xiàn)出腫瘤發(fā)展增加。作者報(bào)告，先前的研究也表明AMPK可以抑制癌癥，并且有人提出，用于治療2型糖尿病的AMPK激活劑二甲雙胍也可以提高肝癌患者的生存率。“因此，AMPK正在成為一種重要的代謝腫瘤抑制因子，也是癌癥預(yù)防和治療的有希望的靶點(diǎn)，”他們?cè)u(píng)論道。

Sabio等人在雄性和雌性嚙齒動(dòng)物中的最新研究表明，脂聯(lián)素激活肝細(xì)胞中的p38α和AMPK，其作用是阻斷細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。他們還證明雄性動(dòng)物中的睪酮激活了脂肪細(xì)胞中的蛋白質(zhì)JNK1，這抑制了脂聯(lián)素的產(chǎn)生。“閹割男性的脂肪組織JNK活化顯著減少，而睪丸激素注射足以增加其對(duì)未閹割小鼠水平的激活，”他們指出。

作者得出結(jié)論，他們的研究表明脂聯(lián)素通過激活p38α和AMPK在保護(hù)雌性小鼠免于HCC方面發(fā)揮重要作用。“這些結(jié)果表明，脂肪組織中JNK的激活抑制了脂聯(lián)素的分泌，促進(jìn)了男性的腫瘤生長(zhǎng)......這項(xiàng)研究提供了對(duì)脂肪組織與肝臟相互作用及其在癌癥發(fā)展過程中的性別關(guān)系的見解，有可能為新的癌癥治療指導(dǎo)策略......我們的研究結(jié)果表明，脂聯(lián)素和二甲雙胍可用于治療HCC。“