AVI-7288是一種帶正電荷的磷酸二酰胺嗎啉代寡聚體，其靶向編碼馬堡病毒(MARV)核蛋白的病毒信使RNA。它對(duì)人類的安全性尚未確定。

方法

我們?cè)谏婕胺侨遂`長(zhǎng)類動(dòng)物用MARV致死性攻擊的一系列研究中評(píng)估了AVI-7288的功效。在一項(xiàng)隨機(jī)，多次劑量研究中評(píng)估了AVI-7288的安全性，其中40名健康人(每個(gè)劑量組8人)每天接受14次AVI-7288(1 mg，4 mg，8 mg， 12毫克，或每千克體重16毫克)或安慰劑，比例為3：1。我們通過(guò)比較感染的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物，未感染的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和未感染的人類中的藥代動(dòng)力學(xué)變量，估計(jì)了人類的保護(hù)劑量。

結(jié)果

被感染的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的存活率是劑量依賴性的，在0 mg，3.75 mg，7.5 mg，15 mg，20 mg處理的猴子中，存活率分別為0%，30%，59%，87%，100%和100%分別為每公斤30 mg AVI-7288(使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)用于比較各組的生存率，P <0.001)。在人體中，每天最高每公斤16毫克的劑量未發(fā)現(xiàn)安全隱患。沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類中，藥物暴露量(曲線下的面積)均與劑量有關(guān)。藥物清除率與劑量無(wú)關(guān)，但非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物的清除率高于人類。初步估計(jì)，根據(jù)暴露量，對(duì)人體的保護(hù)劑量為9.6 mg / kg /天(95%置信區(qū)間為6.6至12.5)，持續(xù)14天。

結(jié)論

這項(xiàng)研究表明，基于在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的功效和人類的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，AVI-7288有潛力作為人類MARV感染的暴露后預(yù)防。

GF-II是一種肽激素，是IGF家族的成員。IGF-I和IGF-II通過(guò)結(jié)合和激活I(lǐng)GF-I受體(IGF-IR)來(lái)調(diào)節(jié)體細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖。盡管兩者都在胎兒發(fā)育過(guò)程中表達(dá)，但人們認(rèn)為IGF-II對(duì)胚胎生長(zhǎng)有重要影響，而IGF-I在出生后就占主導(dǎo)地位。1,2對(duì)小鼠的研究支持了IGF受體途徑在生長(zhǎng)中的主要作用：剔除Igf1，Igf2或Igf1r會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩，而Igf2的過(guò)表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致過(guò)度生長(zhǎng)。3,4

表1.

與患有ICR1亞甲基化的銀-羅素綜合征

患者相比，生長(zhǎng)受限的患者中

IGF1

，

IGF2

和

IGF1R

突變的臨床特征

。

在人類中，IGF1和IGF1R的突變與子宮內(nèi)和產(chǎn)后生長(zhǎng)遲緩有關(guān)(表1)。5,8-12在小鼠中，父本Igf2等位基因的破壞導(dǎo)致嚴(yán)重的產(chǎn)前發(fā)育遲緩，并且還觀察到對(duì)產(chǎn)后生長(zhǎng)的影響。[13,14]已發(fā)現(xiàn)破壞Igf2的母親等位基因?qū)ιL(zhǎng)沒(méi)有影響。這種針對(duì)性別的影響與Igf2 / IGF2是一個(gè)印跡基因。盡管母體等位基因和父本等位基因均在肝臟中表達(dá)，但它在大多數(shù)組織(包括胎盤(pán))中均由父本等位基因表達(dá)，而不是由母體等位基因表達(dá)。15,16攜帶IGF2的人類染色體區(qū)域11p15.5的分子改變與銀-羅素綜合癥(人類在線孟德?tīng)栠z傳[OMIM]編號(hào)180860)有關(guān)，該綜合征是一種生長(zhǎng)遲緩綜合癥。已有假設(shè)認(rèn)為，IGF2的表達(dá)不足會(huì)嚴(yán)重影響Silver-Russell綜合征患者的生長(zhǎng)。17,18

圖1.

一個(gè)生長(zhǎng)受限且具有銀-羅素綜合征特征的家庭中

IGF2

突變c.191C→A(p.Ser64Ter)的

分離

。

表2.

四種受影響的

IGF2

突變攜帶者的

血液學(xué)特征和內(nèi)分泌發(fā)現(xiàn)

。

在這里，我們報(bào)道了來(lái)自一個(gè)多代家庭的四??名患者的父系遺傳性IGF2無(wú)意義突變，這些患者具有嚴(yán)重的宮內(nèi)和產(chǎn)后生長(zhǎng)受限以及銀-羅素綜合征樣表型(圖1和表2;以及補(bǔ)充附錄，提供了完整的信息)。本文的文本位于NEJM.org)。其他家庭成員，特別是患者的父親和祖母，身高正常