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      研究人員在人體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)新的信號(hào)系統(tǒng)
      
			
      
				2019-11-02 09:11:20
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			  來(lái)源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      所有批準(zhǔn)的藥物中有三分之一針對(duì)同一受體家族：G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。現(xiàn)在，哥本哈根大學(xué)的研究人員與兩個(gè)美國(guó)實(shí)驗(yàn)室一起，將激活GPCR的已知肽網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展了19%。
      

      人細(xì)胞在表面具有許多分子和治療藥物可以結(jié)合的各種各樣的受體，以激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)生理功能。GPCR是人類細(xì)胞上最大且非常重要的受體家族。
      

      研究人員在人體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)新的信號(hào)系統(tǒng)
      

      所有批準(zhǔn)的藥物中有三分之一以一種或另一種方式靶向GPCR。但是，對(duì)于大約三分之一的GPCR，科學(xué)界并不知道哪些分子(或稱為配體)與受體結(jié)合并激活信號(hào)。
      

      現(xiàn)在，哥本哈根大學(xué)的研究人員與北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校和托馬斯·杰斐遜大學(xué)的合作者一起發(fā)現(xiàn)了新的信號(hào)系統(tǒng)：五個(gè)由17種肽配體激活的GPCR。因此，這項(xiàng)新研究發(fā)表在Cell上，因此將已知的肽-GPCR網(wǎng)絡(luò)從348個(gè)相互作用擴(kuò)展到415個(gè)相互作用，或總數(shù)增加了19%。
      

      “研究人員可以全職研究一個(gè)GPCR信號(hào)系統(tǒng)，因?yàn)樗鼈兊闹委煗摿薮?，如針?duì)它們的大量醫(yī)療藥物所示。在這項(xiàng)研究中，我們確定了五個(gè)新的此類系統(tǒng)。換句話說(shuō)，這并沒(méi)有。這項(xiàng)研究每天都會(huì)發(fā)生，這可能會(huì)對(duì)藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)生重大影響。”研究的主要作者，UCPH藥物設(shè)計(jì)與藥理學(xué)系教授David E. Gloriam說(shuō)道。
      

      跨學(xué)科的努力
      

      研究人員希望找到能起信號(hào)分子作用的肽，因?yàn)樗鼈兇砹伺cGPCR結(jié)合的所有已知配體的71%，并且在臨床試驗(yàn)中受到越來(lái)越多的測(cè)試。簡(jiǎn)而言之，肽是尋找新信號(hào)分子的良好起點(diǎn)。
      

      從細(xì)胞中的所有蛋白質(zhì)(所謂的蛋白質(zhì)組)中鑒定出潛在的肽配體，該蛋白質(zhì)組由大約20,000種蛋白質(zhì)組成。研究人員專注于從細(xì)胞分泌的那些，因?yàn)樾枰置谄鹦盘?hào)分子作用的肽。然后，他們將所有具有以前已知功能的功能過(guò)濾掉。
      

      然后，他們使用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)預(yù)測(cè)哪些潛在的肽可能是GPCR的配體。該計(jì)算考慮了來(lái)自300多個(gè)物種的基因組，并試圖回答該肽在何種程度上“進(jìn)化上保守”或具有與該物種中的肽相同的特征。
      

      “通過(guò)將計(jì)算藥物設(shè)計(jì)與藥理學(xué)，機(jī)器學(xué)習(xí)和基因組學(xué)相結(jié)合，我們使用了一種真正的協(xié)作方法來(lái)識(shí)別人類生物學(xué)的這些新方面。如果沒(méi)有跨學(xué)科的研究，我們將無(wú)法識(shí)別出這么多對(duì)方法的本質(zhì)。” Gloriam說(shuō)。
      

      高翻譯潛力
      

      研究人員選擇了218種潛在的配體，并通過(guò)三種前沿技術(shù)針對(duì)21種受體進(jìn)行篩選，以捕獲不同的受體反應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)部的物理質(zhì)量分布，細(xì)胞內(nèi)受體的內(nèi)在化以及募集稱為β-arrestin的蛋白質(zhì)。研究人員使用了三種技術(shù)，因?yàn)閮H使用一種可能會(huì)錯(cuò)過(guò)一些使用其他途徑的信號(hào)。沒(méi)有與漢斯·布勞納-奧斯本教授的合作，這項(xiàng)工作是不可能的。
      

      這個(gè)全面的實(shí)驗(yàn)過(guò)程花費(fèi)了三年的實(shí)驗(yàn)室工作，最后，研究人員確定了五個(gè)GPCR與27個(gè)肽配體配對(duì)。鑒定出的肽配體的起源基因先前與許多疾病有關(guān)，包括遺傳，神經(jīng)系統(tǒng)和贅生性疾病。
      

      這向研究人員表明，已鑒定的信號(hào)系統(tǒng)具有很高的翻譯潛力，可作為治療靶標(biāo)。他們現(xiàn)在將繼續(xù)進(jìn)行研究，以研究五個(gè)信號(hào)系統(tǒng)中每個(gè)信號(hào)系統(tǒng)如何工作并可能影響人體生理。
      
			

			
        
      
			
      
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