Duchenne肌肉營養(yǎng)不良是一種危及生命的肌肉萎縮疾病。主要發(fā)生在男性中，是最常見的肌肉營養(yǎng)不良類型，在3,500名男孩中發(fā)生了約1起，導(dǎo)致他們的肌肉在早期的童年時期開始崩潰。通常在青少年是青少年的時候把病人限制在輪椅上，通常會導(dǎo)致心臟病或呼吸衰竭的早期死亡。沒有治愈，但在狗身上測試的遺傳修復(fù)可能會帶來新的希望。

這種疾病是由基因突變引起的，這些基因突變使患者“肌肉細胞不能產(chǎn)生足夠的肌營養(yǎng)不良蛋白(dystrophin)，一種幫助肌肉吸收沖擊并保護它們不受時間退化的蛋白。在最近的一項研究中，科學(xué)家使用了一種基因編輯技術(shù)，稱為crispar/cas9，以在患有Dutchyne的4只狗中增加肌肉蛋白水平。提前可以加速臨床試驗，以便在人體內(nèi)進行類似的治療。

該研究小組由德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心領(lǐng)導(dǎo)，與培育出杜氏犬的小比格犬合作?？茖W(xué)家們對狗的肌肉細胞進行了編輯，以消除提高蛋白質(zhì)產(chǎn)量的一個關(guān)鍵障礙-這是一段短而有問題的蛋白質(zhì)編碼DNA片段，發(fā)生在犬類和人類身上。在大約兩個月內(nèi)，狗產(chǎn)生了更多的肌營養(yǎng)不良蛋白;骨骼肌中的水平達到正常水平的90%，這取決于肌肉的類型和使用的劑量。(有些狗的產(chǎn)仔量明顯減少。)在心肌這一治療的關(guān)鍵目標中，水平上升到了92%的正常水平。8月發(fā)表在“科學(xué)”雜志(Science)上的UT西南研究人員報告稱，他們沒有發(fā)現(xiàn)基因組其他區(qū)域的任何意外變化-這是基因編輯技術(shù)共同關(guān)注的問題-而且沒有證據(jù)表明這種技術(shù)會讓狗生病。

美國西南部的分子生物學(xué)家埃里克奧爾森(EricOlson)和他的同事們設(shè)計了病毒來充當運送卡車，剝離了一些病毒“自己的DNA”，為基因編輯機器騰出空間。然后用類似分子“剪刀”的Cas9酶來裝載許多病毒;這被用于切除阻礙肌細胞中dystrophin生產(chǎn)的DNA序列。其他病毒攜帶了一個引導(dǎo)分子來幫助Cas9鑒定它應(yīng)該在哪里進行所需的切割。

奧爾森的研究小組此前已經(jīng)證明，CRISPR可以用于治療嚙齒動物和實驗室中的人類細胞中的Duchenne。這項新工作標志著一種大型哺乳動物的首次成功。在這項研究中，研究小組只關(guān)注于測量蛋白質(zhì)水平的恢復(fù).它還沒有探討這種干預(yù)如何改變了狗的行為或日常生活。

準確地說，在人類Duchenne患者中，一次注射CritSPR基因編輯機器的時間可能會持續(xù)多久。奧爾森和他的同事希望這種干預(yù)可能是持久的，有單一的劑量，但他們需要更多的結(jié)果來獲得更清晰的想法。西北大學(xué)遺傳學(xué)家伊麗莎白·麥克納利(ElizabethMcNally)表示，如果患者需要一段時間內(nèi)的更多治療，他們可能無法使用同樣的病毒載體。“身體可能產(chǎn)生中和抗體,因此存在許多關(guān)于病毒遞送片段的問題,”說，他也是奧森公司(Olson)公司的科技咨詢委員會，試圖將這一Duchenne技術(shù)商業(yè)化，但并不參與這項研究。

目前為美國市場批準的唯一DUCHENNE治療-由SARepaTherapeutics(需要連續(xù)遞送)制備的可注射藥物增加了營養(yǎng)不良蛋白水平低于1%。該方法尚未顯示臨床獲益，與Olson的不同之處在于其對RNA(DNA最終轉(zhuǎn)錄的分子)起作用，但使異常DNA序列保持不變。

哈佛大學(xué)(HarvardUniversity)干細胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)(HarvardUniversity)的干細胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)教授Dutchyne研究員AmyWers說，這兩種方法可能串聯(lián)使用，以幫助促進營養(yǎng)不良癥。她說，“我認為在老鼠身上看到這個新的工作真的很令人興奮，現(xiàn)在被翻譯成了一個大型的動物模型，”加入了那個“作者非常適當?shù)刈⒁獾?，這是對少數(shù)動物和短隨訪時間的初步研究。”

Sarepta批準的技術(shù)和Olson的實驗技術(shù)都針對Duchenne人群的一個子集：患有特定dystrophin基因突變的患者，大約13%的患者患有這種疾病。在美國，至少有1，000起這類案件。奧爾森說：“我們需要對狗進行長期的安全性和有效性研究。”“再過幾年，我們就會準備好在人類身上測試，如果它還能堅持下去的話。”