阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校(UAB)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家表示，作為實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物靶標(biāo)的酶也可能代表阿爾茨海默病(AD)的新靶點(diǎn)。他們?cè)谛∈篌w外實(shí)驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)，抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶LIMK1(LIM結(jié)構(gòu)域激酶同種型1)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞樹(shù)突棘，其進(jìn)行性喪失與神經(jīng)退行性疾病如AD的認(rèn)知下降有關(guān)。

“在這項(xiàng)研究中，我們能夠通過(guò)抑制LIMK1活性的實(shí)驗(yàn)藥物對(duì)樹(shù)突棘產(chǎn)生保護(hù)作用，”UAB醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)系助理教授Jeremy Herskowitz博士說(shuō)。 。“該藥對(duì)樹(shù)突棘有顯著影響，我們認(rèn)為這些結(jié)果具有重要意義。我們觀察到?jīng)]有負(fù)面的副作用。“

研究人員在一篇名為“ LIMK1的藥理學(xué)抑制提供針對(duì)β-淀粉樣蛋白的樹(shù)突棘韌性 ”的論文中報(bào)告了他們?cè)赟cience Signaling中的研究結(jié)果。

AD的特征在于形成斑塊的β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積物的積累，以及腦中神經(jīng)原纖維纏結(jié)(tau纏結(jié))的發(fā)展。AD中的認(rèn)知下降是由于突觸的喪失 - 大腦區(qū)域中對(duì)于記憶過(guò)程至關(guān)重要的個(gè)體神經(jīng)元之間的連接。樹(shù)突棘是神經(jīng)細(xì)胞投射，充當(dāng)通過(guò)突觸將一個(gè)神經(jīng)元連接到另一個(gè)神經(jīng)元的橋梁，并且先前的研究表明它可能是突觸損失和樹(shù)突棘損傷，其與認(rèn)知衰退的關(guān)聯(lián)比Aβ沉積本身更緊密。作者寫道，“突觸或樹(shù)突棘損失與AD中的認(rèn)知障礙相比，與β-淀粉樣蛋白(Aβ)或神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理相關(guān)，但很少有針對(duì)脊柱或突觸的治療策略。”

先前在Herskowitz實(shí)驗(yàn)室的工作表明，具有更長(zhǎng)，更多的樹(shù)突棘的個(gè)體不會(huì)患癡呆癥，即使他們有告知的淀粉樣斑塊和tau纏結(jié)。樹(shù)突棘的完整性似乎受到LIMK1的調(diào)節(jié)，其在AD中上調(diào)。“在健康的大腦中，LIMK1似乎可以調(diào)節(jié)樹(shù)突棘的大小和密度，”Herskowitz說(shuō)。“在癡呆癥中，這種酶過(guò)度活躍，導(dǎo)致脊柱受損。”

LIMK1作用于兩種Rho相關(guān)激酶(ROCK)的下游，稱為ROCK 1和ROCK 2，其在AD早期升高。作者繼續(xù)說(shuō)，先前的研究表明，ROCKs的活性在早期增加，并且在整個(gè)AD進(jìn)展期間神經(jīng)元中的活動(dòng)仍然升高，可能導(dǎo)致突觸損失?？茖W(xué)家一直在嘗試開(kāi)發(fā)抑制ROCK作為AD治療策略的化合物，但這些抑制劑有副作用，包括將血壓降低到危險(xiǎn)水平，因此他們沒(méi)有進(jìn)入臨床。“...關(guān)于ROCKs在AD中的作用以及ROCK1或ROCK2對(duì)pan-ROCK抑制劑觀察到的有益作用的貢獻(xiàn)仍存在關(guān)鍵問(wèn)題，”研究人員繼續(xù)說(shuō)道。

該團(tuán)隊(duì)在培養(yǎng)的大鼠腦神經(jīng)元中新報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，ROCK1和ROCK2通過(guò)不同機(jī)制直接調(diào)節(jié)樹(shù)突棘長(zhǎng)度和密度，ROCK2激酶活性通過(guò)LIMK1信號(hào)通路運(yùn)行。研究還表明，遺傳阻斷ROCK2減少了暴露于淀粉樣蛋白β的大鼠神經(jīng)元中的樹(shù)突棘損失。用SR7826(一種正在開(kāi)發(fā)作為抗癌藥物的小分子LIMK1抑制劑)治療神經(jīng)元 - 也阻止了ROCK2介導(dǎo)的脊柱密度降低。

鑒于這些發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)假設(shè)化學(xué)抑制LIMK1也可能調(diào)節(jié)Aβ誘導(dǎo)的脊柱變性。“就我們現(xiàn)在所知，抑制LIMK1對(duì)ROCK沒(méi)有影響，因此它可能不會(huì)帶來(lái)同樣嚴(yán)重的副作用，”Herskowitz指出。他們的初步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用LIMK1抑制劑SR7826治療培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)元可防止淀粉樣蛋白-β誘導(dǎo)的樹(shù)突棘損失。令人鼓舞的是，在AD小鼠模型中的后續(xù)測(cè)試也證實(shí)SR7826每天一次治療10天有助于提高樹(shù)突棘密度和長(zhǎng)度。

“總的來(lái)說(shuō)，我們的發(fā)現(xiàn)將實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c人類疾病聯(lián)系起來(lái)，證明了Aβ誘導(dǎo)的ROCK2-LIMK1信號(hào)轉(zhuǎn)變可能導(dǎo)致AD中的樹(shù)突棘變性，”作者總結(jié)道。“此外，LIMK1的藥理學(xué)抑制作用是一種保護(hù)脊柱免受Aβ侵襲的合理治療方法。”

“在動(dòng)物模型中，我們已經(jīng)證明LIMK1的活性增加與樹(shù)突棘的長(zhǎng)度和密度的變化有關(guān)，這對(duì)阿爾茨海默氏癥有影響，”Herskowitz評(píng)論道。“這是首批提出LIMK1可能比ROCK激酶更好的干預(yù)目標(biāo)的科學(xué)論文之一。這種目標(biāo)的另一個(gè)重要方面是它可以在認(rèn)知功能喪失開(kāi)始之前導(dǎo)致干預(yù)。它可以提供保護(hù)作用，防止樹(shù)突棘的損傷或喪失。“需要進(jìn)一步的研究來(lái)研究LIMK1抑制的長(zhǎng)期影響和潛在的副作用。