如果我們希望利用其藥用特性來治療各種疾病，那么了解大麻對(duì)人體的各種影響勢(shì)在必行。因此，闡明結(jié)合內(nèi)源性大麻素的受體的分子結(jié)構(gòu)是開發(fā)選擇性藥物的關(guān)鍵步驟，所述選擇性藥物可以區(qū)分這兩種已知的受體-CB1和CB2-用于這些分子。由于幾年前CB1受體的結(jié)構(gòu)得到了解決，由上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際研究小組剛剛發(fā)表了人類2型大麻素受體CB2的晶體結(jié)構(gòu)。

最近在Cell發(fā)表的一篇題為“ 人類大麻素受體CB2的晶體結(jié)構(gòu) ”的文章中發(fā)表的新研究結(jié)果顯示，有助于開發(fā)抗炎癥，神經(jīng)退行性疾病和其他疾病的藥物。研究作者將新發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)與CB1受體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比較，認(rèn)為這兩種受體是人類內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的“陰陽(yáng)”。

內(nèi)源性大麻素途徑是人體內(nèi)的信號(hào)系統(tǒng)，其調(diào)節(jié)生物過程，例如代謝，疼痛感，神經(jīng)元活動(dòng)，免疫功能等。已經(jīng)表明，大麻素受體可以被靶向以減輕某些病理狀況，包括慢性疼痛。

雖然CB1受體主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)中并且負(fù)責(zé)精神活性作用，但CB2受體主要存在于免疫系統(tǒng)中。研究表明，CB2是一種有前途的免疫治療靶點(diǎn)，也可用于治療炎癥和神經(jīng)性疼痛以及神經(jīng)退行性疾病。還顯示阻斷CB2的分子可以減少腫瘤生長(zhǎng)。

為了有效地治療病理狀況，藥物需要專門針對(duì)CB1或CB2。然而，這兩種受體非常相似。編碼它們的氨基酸序列是44%相同的。因此，開發(fā)選擇性藥物需要非常詳細(xì)地了解兩個(gè)目標(biāo)的結(jié)構(gòu)。與CB1不同，CB2的結(jié)構(gòu)仍然未知。

為了識(shí)別單個(gè)分子的形狀，研究人員從許多這樣的分子中制造出晶體。當(dāng)以這種高度有序的方式排列時(shí)，分子可以暴露于X射線，從而揭示其結(jié)構(gòu)。研究小組用CB2受體制成了一種晶體，這種受體與阻斷這種受體的分子結(jié)合，后者是潛在的候選藥物。這樣，X射線分析使團(tuán)隊(duì)能夠看到CB2的結(jié)構(gòu)以及它如何與阻斷分子或拮抗劑相連。

作者寫道：“我們通過合理設(shè)計(jì)的拮抗劑AM10257以2.8Å的分辨率報(bào)告人CB2的晶體結(jié)構(gòu)。” 與CB1相比，CB2-AM10257結(jié)構(gòu)顯示出明顯不同的結(jié)合姿勢(shì)。然而，拮抗劑結(jié)合的CB2的細(xì)胞外部分與激動(dòng)劑結(jié)合的CB1具有高度的構(gòu)象相似性，這導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)AM10257的CB2拮抗作用與CB1激動(dòng)作用的意外相反的功能特征。使用誘變研究和分子對(duì)接的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)分析揭示了它們對(duì)CB2和CB1的功能和選擇性的分子基礎(chǔ)。對(duì)我們?cè)O(shè)計(jì)的拮抗劑和激動(dòng)劑對(duì)的額外分析為CB2的激活機(jī)制提供了重要的見解。“

由于受體本質(zhì)上是不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，因此需要使用基因工程進(jìn)行修飾。這涉及引入突變，使蛋白質(zhì)穩(wěn)定而不改變其結(jié)構(gòu)或功能。研究人員使用名為CompoMug的計(jì)算機(jī)軟件，該軟件可預(yù)測(cè)可能對(duì)穩(wěn)定受體分子有用的突變。然后需要通過實(shí)驗(yàn)測(cè)試突變。在目前的研究中，CB2受體有五個(gè)由CompoMug引起的突變。

有趣的是，研究小組得出結(jié)論，激活其中一種受體的物質(zhì)實(shí)際上可以削弱或抑制另一種受體，反之亦然。這開辟了一種可能性，不僅僅是針對(duì)僅一種受體的藥物，而是以不同方式影響這兩種受體的藥物。

莫斯科物理與技術(shù)研究所助理教授，研究人員Petr Popov博士稱，“發(fā)現(xiàn)的每種G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)都有合理設(shè)計(jì)更有效藥物的前景。” “現(xiàn)在兩種大麻素受體的結(jié)構(gòu)已知，我們可以設(shè)計(jì)出僅針對(duì)一種受體的選擇性化合物，以及同時(shí)針對(duì)這兩種受體的具有所需多藥理特征的藥物。”