格拉德斯通研究所的研究人員報告說，纖維蛋白原是造成一系列分子和細胞事件的原因，這些事件可以破壞大腦神經(jīng)元之間的聯(lián)系并導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。高級研究員Katerina Akassoglou博士和她的團隊使用成像技術(shù)研究阿爾茨海默病患者的小鼠大腦和人腦。他們還制作了第一個三維體積成像，顯示阿爾茨海默病中發(fā)生了血腦屏障泄漏。

在他們的研究中(“ 纖維蛋白原誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的脊柱消除和阿爾茨海默病模型中的認(rèn)知障礙 ”)，發(fā)表于 Neuron，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原在從血液滲入大腦后會激活大腦的免疫細胞并觸發(fā)它們。破壞神經(jīng)元之間的突觸。“腦血管改變是阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機制的一個關(guān)鍵特征。然而，血管損傷是否有助于突觸功能障礙以及它如何與淀粉樣蛋白病理學(xué)協(xié)同作用引起神經(jīng)炎癥和認(rèn)知能力下降仍然知之甚少。在這里，我們顯示血液蛋白纖維蛋白原誘導(dǎo)脊柱消除和促進由CD11b-CD18小膠質(zhì)細胞激活介導(dǎo)的認(rèn)知缺陷。清除小鼠和人AD腦中的3D分子標(biāo)記結(jié)合重復(fù) 的體內(nèi) 雙光子成像顯示局灶性纖維蛋白原沉積與樹突棘的喪失相關(guān)，而與淀粉樣蛋白斑無關(guān)，“研究人員寫道。

“通過抑制CD11b的活性氧(ROS)產(chǎn)生或遺傳消融來預(yù)防纖維蛋白原誘導(dǎo)的脊柱消除。CD11b的纖維蛋白原結(jié)合基序的遺傳消除減少了AD的5XFAD小鼠模型中的神經(jīng)炎癥，突觸缺陷和認(rèn)知下降。因此，纖維蛋白原誘導(dǎo)的脊柱消除和認(rèn)知下降通過CD11b鏈接腦血管損傷與免疫介導(dǎo)的神經(jīng)變性，并可能在AD和相關(guān)病癥中具有重要意義。

以前的研究表明，消除突觸會導(dǎo)致記憶力減退，這是阿爾茨海默病和其他癡呆癥的常見特征。研究人員證明，預(yù)防纖維蛋白原激活大腦免疫細胞可以保護阿爾茨海默病小鼠模型免受記憶喪失。

“我們發(fā)現(xiàn)大腦中的血液滲漏可以消除對記憶功能很重要的神經(jīng)元連接，”加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)神經(jīng)病學(xué)教授Akassoglou解釋說。“這可能會改變我們對阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病認(rèn)知功能下降的原因和治療方法的看法。”

該研究小組表明，即使在缺乏淀粉樣蛋白斑塊的大腦中，纖維蛋白原也可以產(chǎn)生這種效應(yīng)，淀粉樣斑塊是大型臨床試驗中失敗的多種治療策略的焦點。他們證明，即使是極少量的纖維蛋白原注入健康的大腦，也會導(dǎo)致同樣的免疫細胞活化，并導(dǎo)致他們在阿爾茨海默病中失去突觸。

“傳統(tǒng)上，大腦中淀粉樣斑塊的積聚被視為阿爾茨海默病記憶喪失和認(rèn)知能力下降的根源，”該研究的第一作者，Akassoglou實驗室的一名研究員，Mario Merlini博士說。格拉德斯通。“我們的工作確定了可能導(dǎo)致突觸破壞的另一個罪魁禍?zhǔn)住?rdquo;

科學(xué)家的數(shù)據(jù)可以幫助解釋最近的人體研究結(jié)果，其中血管病變老年人的認(rèn)知能力下降速度與年齡匹配的淀粉樣病變患者相似。然而，患有這兩種病理類型的患者的認(rèn)知能力下降得更厲害，更快速。其他研究還將血管病理學(xué)確定為認(rèn)知能力下降的強預(yù)測因子，可獨立于淀粉樣蛋白病理學(xué)。

“鑒于人體數(shù)據(jù)顯示血管變化是早期的并且是淀粉樣蛋白的附加物，這些研究得出的結(jié)論是，如果我們想要確保最大程度地防止神經(jīng)元連接的破壞導(dǎo)致認(rèn)知，那么血管變化可能必須采用單獨的治療方法。下降，“Akassoglou說。

Akassoglou和她的同事們最近開發(fā)出一種抗體，可以阻斷纖維蛋白原與大腦免疫細胞分子之間的相互作用。在之前的一項研究中，他們展示了這種抗體保護的阿爾茨海默病小鼠模型免受腦部炎癥和神經(jīng)元損傷。

“這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)極大地促進了我們對血管病理學(xué)和腦部炎癥對阿爾茨海默病進展的貢獻的理解，”該研究的共同作者，格拉德斯通神經(jīng)疾病研究所主任Lennart Mucke博士說。“我們的研究發(fā)現(xiàn)的機制也可能在一系列其他疾病中起作用，這些疾病將血腦屏障泄漏與神經(jīng)功能衰退相結(jié)合，包括多發(fā)性硬化，創(chuàng)傷性腦損傷和慢性創(chuàng)傷性腦病。它具有深遠的治療意義。“