我們的大腦經(jīng)常被比作計算機，但事實上，我們身體中的數(shù)十億個細胞可能是一個更好的類比。柔軟的袋子似乎與剛性芯片和捆綁電線相差甚遠，但是電池是輸入輸入的專家，通過一系列復(fù)雜的邏輯門運行它們并產(chǎn)生所需的編程輸出。

在胰腺中攝取β細胞，胰島制造和儲存胰島素。如果他們發(fā)現(xiàn)血糖大幅上升，那么他們會釋放胰島素;否則他們沒有。每個細胞都遵循這些命令，允許我們 - 有機體 - 正常運作。

細胞操作的這種類似電路的特性不僅僅是一個方便的比喻。大約50年前，科學(xué)家們開始疑惑：如果我們能夠劫持這些算法背后的機器并重新編程細胞以做我們想做的事情怎么辦?

現(xiàn)在，由波士頓大學(xué)的Wilson Wong博士領(lǐng)導(dǎo)的一個科學(xué)家團隊直接攻擊了人類細胞的操作指南 - 其遺傳密碼 - 并使用合成生物電路對其進行了強化，使其能夠服從100多套不同的邏輯操作，有效地將自然界連根拔起唯一的生活程序員。

盡管這些細胞沒有立即使用，但開發(fā)的工具可能會使其他急于修補進化的生物工程師受益。合成生物學(xué)的承諾是偉大的。

“這些重新設(shè)計的生物將在未來幾年改變我們的生活，導(dǎo)致更便宜的藥物，'綠色'意味著為我們的汽車提供燃料，并針對攻擊'超級細菌'和癌癥等疾病進行針對性治療，”Drs寫道。波士頓大學(xué)的Ahmad Khalil和James Collins沒有參與這項研究。

黑客生活

這項工作發(fā)表在著名的“自然生物技術(shù)”雜志上，它建立在數(shù)十年前的研究基礎(chǔ)上，旨在將我們的細胞變成微小，強大的微型計算機。

“許多合成生物學(xué)都是出于這種觀念的動機......如果你能夠構(gòu)建它，你只會理解一些東西，”約翰斯·霍普金斯大學(xué)的計算生物學(xué)家Joel Bader博士說，他沒有參與這項研究。

由于它們相對簡單的電路，大多數(shù)工作都集中在細菌和面包酵母上。幾年前，科學(xué)家們對酵母的代謝途徑進行了修補，并對其進行了改造，以生產(chǎn)出一種用于制造抗糖瘧疾藥物的分子。其他團隊制造的細菌將二氧化碳轉(zhuǎn)化為液體燃料，從而為人工光合作用鋪平了道路?？茖W(xué)家甚至設(shè)法將兩個合成基因回路連接在一起，允許細菌團隊進行簡單的計算。

但是將這些成功擴展到哺乳動物細胞一直是極具挑戰(zhàn)性的。合成生物學(xué)的核心是使用分子工具來剪切，融合，阻斷或以其他方式操縱生物體的DNA。不幸的是，用于修補細菌或酵母基因組的那些在哺乳動物細胞中是無用的。

更重要的是，針對一個基因是不夠的。為了編程新的遺傳生物電路，科學(xué)家們經(jīng)常需要調(diào)節(jié)十幾個基因的活動：放大一些基因，同時關(guān)閉其他基因。對于按計劃運行的事物，系統(tǒng)的每個組件都必須有效且同步地工作。

傳統(tǒng)上，科學(xué)家試圖通過稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)家族來實現(xiàn)這一目標，這些蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)其表達 - 即，是否將其重新編碼為蛋白質(zhì)。但所有這些因素的表現(xiàn)略有不同，因此很難同時使用多種因素。

因此，“具有多個輸入和多個輸出的電路仍然很少，”Wong解釋道。

生物布爾

為了解決這些問題，Wong的團隊轉(zhuǎn)向了一個強大的分子多工具：DNA重組酶，它與DNA鏈上的特定序列結(jié)合，切割并縫合任何開放的末端(“重組”DNA片段)。

這就像在電影上編輯視頻：要刪除或添加場景，電影制片人需要精確剪切物理膠片，折騰或插入其他位并將所有內(nèi)容重新粘貼在一起。

通過這種方式，科學(xué)家可以控制蛋白質(zhì)是否產(chǎn)生：當DNA重組酶變得活躍時，它會切斷基因 - 而不是蛋白質(zhì);否則，細胞像往常一樣制造蛋白質(zhì)。它是二進制系統(tǒng)的生物等效物，執(zhí)行最簡單的邏輯運算 - 非門(如果發(fā)生某些事情，不做某事)。

如果您曾經(jīng)玩過Arduino，您可能會同意建立電路的最簡單方法是將燈泡作為輸出。合成生物學(xué)雖然復(fù)雜，但卻是一樣的。

該團隊使用的“燈泡”實際上是一個基因片段，編碼一種在紫外線下發(fā)出綠光的蛋白質(zhì)，稱為綠色熒光蛋白，或GFP。通常情況下，細胞會愉快地使蛋白質(zhì)自身發(fā)光。為了構(gòu)建他們的NOT門，該團隊在GFP基因之前添加了另一個基因指令 - 終止序列，這是“停在那里!”的遺傳版本。

為了使他們的電路更加復(fù)雜，該團隊添加了一個if-then命令。以下是它的工作原理：他們制作了一種DNA重組酶，可以剪掉終止序列，但只有當它存在藥物時才能。

當細胞不感知藥物時，DNA重組酶無活性，終止序列保持原位，細胞保持半透明和無色。如果添加藥物，那么重組酶就會跳起來并切斷NOT門。輸出?蜂窩“燈泡”出現(xiàn)了。

雖然發(fā)光的細胞可能看起來微不足道，但科學(xué)家們可以在檢測到癌癥，艾滋病毒或其他疾病的生物標志物時設(shè)計細胞。正如Wong解釋的那樣，您可以將患者的血液樣本與工程細胞混合，并立即獲得您的讀數(shù) - 更便宜，更快速的替代目前需要昂貴機器的診斷。

不滿足于簡單的電路，該團隊繼續(xù)在人體腎臟和免疫細胞中構(gòu)建113個回路。令人驚訝的96.5%的人按預(yù)期工作而無需進一步優(yōu)化，這非常令人印象深刻，因為生物工具可能非常挑剔。

“根據(jù)我建立遺傳線路的個人經(jīng)驗，如果他們有25%的時間工作，你會很幸運，”Wong說。

布萊德在行動

該團隊稱這個新工具的名稱為BLADE，它代表“通過DNA切除進行布爾邏輯和算術(shù)”。

但BLADE不僅僅是一個擅長布爾邏輯的新奇工具。它提供了一種設(shè)計大規(guī)模生物電路的方法，使科學(xué)家能夠可靠地控制細胞的作用。

Wong已經(jīng)在為他的新工具尋找項目，他的目光是再生醫(yī)學(xué)。盡管干細胞具有轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖鄶?shù)(如果不是全部)細胞類型的能力，但它們實際上變成的是由推動它們走向某種命運的基因組決定的。

通過BLADE，科學(xué)家們可以將復(fù)雜的if-then系統(tǒng)設(shè)計成干細胞，其中一組“如果”條件將細胞推向一個命運(比如神經(jīng)元)，而另一些則觸發(fā)它轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)生胰島素的β細胞。

BLADE還可以為癌癥治療提供幫助?？茖W(xué)家已經(jīng)在工程的免疫細胞可以檢測癌癥生物標志物和特異性靶向癌細胞。將額外的生物電路編程到這些細胞中可以使它們更加復(fù)雜和控制：例如，AND門會限制免疫細胞在檢測到多種癌癥標志物時才開始行動，進一步降低傷亡和副作用。

雖然還有很長的路要走，科學(xué)家們?nèi)匀怀錆M希望。如果我們繼續(xù)解決該領(lǐng)域的技術(shù)挑戰(zhàn)，有一天我們只會受到研究人員的想象以及合成生物學(xué)可以解決的社會問題和應(yīng)用數(shù)量的限制，“Khalil和Collins說。

有一件事是清楚的：通過合成生物學(xué)，我們不再需要遵循自然規(guī)則。