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      鉆石黑范氏貧血發(fā)病機(jī)理中的信號(hào)通路
      
			
      
				2019-09-21 10:01:39
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      Diamond Blackfan Anemia(DBA)是一種以骨髓無(wú)法產(chǎn)生紅血球，先天性異常和易患癌癥為特征的疾病。當(dāng)前的治療選擇，包括類固醇治療和慢性輸血，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率。因此，研究驅(qū)動(dòng)DBA的分子機(jī)制對(duì)于挽救罹患該病的患者的生命至關(guān)重要。
      

      鉆石黑范氏貧血發(fā)病機(jī)理中的信號(hào)通路
      

      DBA是由于某些核糖體蛋白不足以正確處理核糖體前核糖核酸(RNA)而引起的，這對(duì)于將基因組翻譯為功能性蛋白質(zhì)至關(guān)重要。雖然已知p53是一種重要的DNA修復(fù)蛋白，它介導(dǎo)了DBA的許多方面，但直到現(xiàn)在，其機(jī)理尚未得到很好的了解。在骨髓衰竭研究計(jì)劃FY12創(chuàng)意獎(jiǎng)的支持下，斯坦福大學(xué)的Kathleen Sakamoto博士和她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)RPS19的缺乏是DBA患者中最常見(jiàn)的核糖體蛋白突變，導(dǎo)致p53的上調(diào)和激活途徑。此外，他們已經(jīng)確定p53的靶標(biāo)microRNA34A負(fù)責(zé)減少紅細(xì)胞的形成。
      

      在最近發(fā)表的《疾病模型與機(jī)制》雜志上的文章中，Sakamoto博士的團(tuán)隊(duì)使用了具有RPS19和RPL11功能不足的DBA斑馬魚(yú)模型來(lái)進(jìn)一步表征核糖體生物發(fā)生，核苷酸代謝和DBA中p53途徑之間的聯(lián)系。缺乏RPS19的斑馬魚(yú)顯示出增殖減少，ATR / ATM-CHK1 / CHK2 / p53 DNA損傷途徑的激活增強(qiáng)，核苷酸池失衡，ATP耗竭和AMPK激活。這些發(fā)現(xiàn)都是細(xì)胞能量危機(jī)，DNA復(fù)制壓??力，從而增強(qiáng)DNA修復(fù)的標(biāo)志。當(dāng)用外源核苷處理斑馬魚(yú)時(shí)，觀察到p53和AMPK的激活減少。
      

      由于血細(xì)胞高度依賴于挽救途徑來(lái)產(chǎn)生核苷酸，因此易受壓力代謝的影響，紅血球在DBA患者中，可能受益于外源性核苷。已知核苷補(bǔ)充劑非常安全，甚至包括在許多嬰兒配方食品中。這種補(bǔ)充形式不僅對(duì)患有DBA的患者有益，而且對(duì)涉及DNA損傷反應(yīng)激活的其他疾病(如輻射暴露)可能都是有益的。此外，用各種細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶抑制劑治療缺乏RP的斑馬魚(yú)可減少p53的上調(diào)和細(xì)胞凋亡，同時(shí)改善造血功能。因此，可以減少DNA損傷或增加DNA修復(fù)作用的藥物可能對(duì)DBA的治療有效。
      

      這項(xiàng)研究的結(jié)果揭示了在深入研究的p53途徑與DBA中與核糖體生物發(fā)生和核苷酸代謝相關(guān)的鮮為人知的途徑之間的先前未被發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系。揭示這一聯(lián)系可能為患有DBA及其當(dāng)前治療方案的患者提供新的治療選擇途徑。
      
			

			
        
      
			
      
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