在巴西圣保羅州圣保羅聯(lián)邦大學(xué)(UNIFESP)進(jìn)行的一項(xiàng)研究匯集了兒童腎病綜合征的臨床和基礎(chǔ)研究，重點(diǎn)是腎移植患者。目的是確定與疾病相關(guān)的基因突變譜，從而促進(jìn)早期診斷，為更準(zhǔn)確的醫(yī)療決策和加強(qiáng)家庭咨詢(xún)奠定基礎(chǔ)。

該研究的初步結(jié)果已發(fā)表在“ 移植 ”雜志上，該研究是圣保羅研究基金會(huì)(FAPESP)支持的主題項(xiàng)目的一部分。該研究發(fā)表在同一期雜志上發(fā)表的一篇社論評(píng)論中，強(qiáng)調(diào)了獨(dú)特的臨床特征，例如決定僅分析腎病綜合征患者達(dá)到終末期腎病并需要進(jìn)行移植。

腎病綜合征是兒童慢性腎病的第二大常見(jiàn)原因。它通常用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物治療，但15%接受治療的兒童對(duì)此類(lèi)藥物無(wú)反應(yīng)。這些病例可能發(fā)展為慢性或終末期腎衰竭，需要透析或移植。

“這個(gè)百分比可能看起來(lái)不高，但后果可能是毀滅性的。在40%的移植兒童中，由于復(fù)發(fā)可能導(dǎo)致腎移植物丟失。在腎臟再植中，復(fù)發(fā)幾乎可以肯定，使這些患者依賴(lài)透析來(lái)生存， “UNIFESP的小兒科腎病專(zhuān)家Luciana Feltran說(shuō)，他是該文章的第一作者。

在某些情況下，已知類(lèi)固醇抗性起源于遺傳，使得鑒定突變對(duì)于適當(dāng)?shù)卦\斷和治療這些患者至關(guān)重要。

由FAPESP支持的主題項(xiàng)目的首席研究員Paulo Koch和JoãoBoscoPesquero領(lǐng)導(dǎo)的UNIFESP醫(yī)學(xué)院(Escola Paulista de Medicina，EPM)的Feltran和研究小組使用新一代測(cè)序(NGS)測(cè)序了24個(gè)與腎病綜合征相關(guān)的基因。樣本取自95名在19歲之前接受過(guò)腎移植的患者。在孩子3個(gè)月大之前出現(xiàn)癥狀的先天性病例被排除在外。

研究人員在22個(gè)測(cè)序基因中鑒定了149個(gè)變異，將其歸類(lèi)為致病基因(5)，可能致病(20)，可能是良性(80)，良性(44)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基因PDSS2和LMX1B的變體。NPHS2是最常見(jiàn)的突變基因。

“我們發(fā)現(xiàn)腎病綜合征是遺傳起源[遺傳性或通過(guò)突變]，8名患者[8.4%]，可能遺傳來(lái)源為5名[5.2%]。這些數(shù)字與父母血緣不高的地區(qū)的全球數(shù)據(jù)相符，如歐洲和美國(guó)，“費(fèi)爾特蘭解釋說(shuō)。

分別對(duì)基因APOL1進(jìn)行分析，因?yàn)樗ǔ２慌c腎病綜合征的出現(xiàn)相關(guān)，但在疾病進(jìn)展到終末期腎衰竭方面是顯著的?？紤]到APOL1的突變，其他8例(8.4%)被歸類(lèi)為遺傳起源。

根據(jù)Feltran的說(shuō)法，重要的是要詳細(xì)了解每個(gè)突變對(duì)患者的影響(即基因型和表型之間的相關(guān)性)。“例如，如果某種變異導(dǎo)致早發(fā)性腎病綜合征慢慢進(jìn)展為慢性腎病，并且記住在科學(xué)文獻(xiàn)中，沒(méi)有這種突變的患者曾對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇治療做出反應(yīng)，那么就沒(méi)有移植后復(fù)發(fā)，傳播是隱性的，那么在這種情況下，我們可以避免使用具有許多不良副作用的藥物，并計(jì)劃移植成功的可能性很高，包括將父母視為潛在的腎臟供體，“她說(shuō)。

她補(bǔ)充說(shuō)，如果沒(méi)有遺傳學(xué)的支持，治療和移植準(zhǔn)備工作將在“黑暗中”進(jìn)行。所有可以知道的是，一方面，患者可能對(duì)藥物治療沒(méi)有反應(yīng)，另一方面，移植后復(fù)發(fā)的可能性很大。這些不確定因素對(duì)家庭和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)都是令人痛苦的。

獨(dú)特的患者群體

該研究涵蓋的95例患者在圣保羅醫(yī)院或UNIFESP的腎臟醫(yī)院進(jìn)行了至少6個(gè)月的隨訪。從醫(yī)療檔案中收集患者信息，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床??細(xì)節(jié)，并在與父母的訪談中進(jìn)行驗(yàn)證。

收集的數(shù)據(jù)包括腎病綜合征發(fā)病年齡，終末期腎功能衰竭時(shí)間，相關(guān)腎外異常的發(fā)生，家族史，腎活檢報(bào)告(如果有)，移植日期，捐獻(xiàn)者類(lèi)型(活著或死亡)，復(fù)發(fā)腎病綜合征和移植物丟失。

下一步包括采集患者血液樣本進(jìn)行基因測(cè)序，生物信息學(xué)分析，驗(yàn)證和統(tǒng)計(jì)分析。

“這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是疾病最嚴(yán)重，腎功能喪失，并且已知該綜合征的病史。這是分析基因型 - 表型相關(guān)性的理想組，”Feltran說(shuō)。

這種相關(guān)性使研究人員能夠識(shí)別和研究腎小球?yàn)V過(guò)屏障中涉及的許多蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在遺傳和非遺傳形式的腎病綜合征中都會(huì)發(fā)生故障。這些信息將來(lái)有助于找到更有效的疾病治療方法。

“因?yàn)槭ケＡ_收到了從巴西各地轉(zhuǎn)介到那里進(jìn)行腎臟移植的患者，”費(fèi)爾特蘭解釋道。“只有兩家醫(yī)院，我們獲得的病例數(shù)量超過(guò)了許多國(guó)際多中心研究。”

全國(guó)性網(wǎng)絡(luò)

移植兒童研究中獲得的結(jié)果很快將成為全國(guó)兒童腎病綜合征診斷網(wǎng)絡(luò)的一部分。

“這個(gè)想法是，主題項(xiàng)目將產(chǎn)生一個(gè)能夠在臨床和基礎(chǔ)研究之間建立這樣的橋梁的中心，特別是在分子生物學(xué)和遺傳學(xué)方面，”Pesquero說(shuō)。

巴西兒童腎病綜合癥網(wǎng)絡(luò)(ReBraSNI)的啟動(dòng)計(jì)劃于2018年4月在巴西的庫(kù)里提巴舉行的下一屆巴西兒科腎病學(xué)會(huì)議上進(jìn)行。

“我們希望吸引其他巴西研究人員進(jìn)行兒科腎病學(xué)研究，并建立一個(gè)不僅在結(jié)構(gòu)和服務(wù)方面，而且最重要的是研究合作，”Pesquero說(shuō)。