印第安納大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，原子在細(xì)菌蛋白質(zhì)中的運(yùn)動方式發(fā)生極小的變化，可以在這些微生物如何發(fā)揮作用和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

這項(xiàng)最近發(fā)表在“美國國家科學(xué)院院刊”上的研究與人們對有機(jī)體中新功能演變的普遍觀點(diǎn)背道而馳，后者將蛋白質(zhì)的形狀或“結(jié)構(gòu)”視為最重要的因素?？刂破浠顒?。

“這項(xiàng)研究為我們提供了以下問題的重要答案：不同的生物體如何通過蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)看起來基本相同，從而發(fā)展出不同的功能?”IU布盧明頓藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院化學(xué)系的莉莉化學(xué)校友教授David Giedroc說，他是該研究的資深作者。“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)原子運(yùn)動在影響其功能方面發(fā)揮重要作用的證據(jù)。”

該研究還提供了關(guān)于微生物如何響應(yīng)宿主限制細(xì)菌感染的新見解。人群中嚴(yán)重的細(xì)菌感染包括嚴(yán)重的醫(yī)療相關(guān)感染和結(jié)核病，由于細(xì)菌的耐藥性上升，這兩者在過去十年中變得越來越普遍。例如，根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，全世界每年約有480,000人患上耐多藥結(jié)核病。

“我們所展示的是原子級運(yùn)動障礙 - 或熵 - 可以影響基因轉(zhuǎn)錄以主要方式影響蛋白質(zhì)的功能，并且這些運(yùn)動可以在進(jìn)化上'調(diào)整'，”博士后Daiana A. Capdevila說道。 Giedroc實(shí)驗(yàn)室的研究員，他是該研究的第一作者。“這可能使細(xì)菌迅速發(fā)展出新的方法來克服醫(yī)學(xué)治療，因?yàn)樵舆\(yùn)動可以比物理結(jié)構(gòu)更容易地優(yōu)化功能。”

在細(xì)菌感染和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之間的戰(zhàn)斗中，她說關(guān)鍵的一步是“繪制”敵人的領(lǐng)土。解開觸發(fā)阻礙人體免疫系統(tǒng)機(jī)制的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)，為新藥物的設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。然而，這種方法是基于蛋白質(zhì)的形狀從根本上控制其行為的假設(shè)。

它還假設(shè)蛋白質(zhì)是剛性的。新研究表明，通過研究結(jié)構(gòu)的內(nèi)部原子運(yùn)動可以更好地理解蛋白質(zhì)功能。

“迄今為止，這項(xiàng)工作是構(gòu)象熵在蛋白質(zhì)調(diào)控中發(fā)揮核心和關(guān)鍵作用的最明顯的例子，”賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的本杰明拉什教授Josh Wand說，他是評論文章的作者。在研究上。“作者做了一系列令人印象深刻的艱難和深入的實(shí)驗(yàn)，以揭示和證實(shí)這一結(jié)論。”

具體而言，Giedroc及其同事分析了一種名為CzrA的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)控制細(xì)菌如何調(diào)節(jié)鋅水平，這是一種為微生物提供抵抗人體免疫系統(tǒng)能力的重要能力。鋅調(diào)節(jié)允許身體通過用鋅淹沒入侵者來抵抗感染，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或使元素完全挨餓，這也會殺死感染因子。

“CzrA控制細(xì)菌中的生物機(jī)制，稱為'鋅泵'，它可以將額外的鋅從細(xì)菌細(xì)胞中推出，以應(yīng)對免疫系統(tǒng)試圖用金屬毒害它們的過程，”Giedroc說，他的實(shí)驗(yàn)室一直在研究這個過程。 15年。

通過使用核磁共振光譜，他和同事測量了CzrA中原子的運(yùn)動，并確定了受鋅影響最大的那些。然后他們用不同的氨基酸“交換”了這些原子，發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)幾乎完全喪失了調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鋅水平的能力。該實(shí)驗(yàn)揭示了分子上的意外區(qū)域似乎在鋅調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，盡管它們在蛋白質(zhì)“圖譜”上的物理距離很遠(yuǎn)。

“沒有人能夠通過簡單地觀察蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來預(yù)測這些區(qū)域在鋅調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，”Giedroc說。“然而，一旦你知道這些'熱點(diǎn)'的位置，理論上可以設(shè)計(jì)一種小分子或藥物來產(chǎn)生與我們的氨基酸交換實(shí)驗(yàn)相同的效果 - 即基本上關(guān)閉蛋白質(zhì)。”

事實(shí)上，這是一種強(qiáng)大的新型藥物“變構(gòu)藥物”背后的主要概念之一，因?yàn)樗鼈儽辉O(shè)計(jì)用于影響蛋白質(zhì) - 稱為變構(gòu)位點(diǎn) - 增強(qiáng)或調(diào)節(jié)其主要功能的區(qū)域。蛋白質(zhì)，如鋅結(jié)合，不直接靶向控制主要功能的蛋白質(zhì)部分。

“這實(shí)際上是關(guān)于在網(wǎng)絡(luò)環(huán)境中思考蛋白質(zhì)的功能 - 不僅僅是針對一個戰(zhàn)略要點(diǎn)，而是從整體上看待系統(tǒng)，”Giedroc說。“這項(xiàng)特殊的研究表明獲得這種更深層次知識的最有效方法需要超越蛋白質(zhì)的分子水平，以了解原子運(yùn)動如何在功能中發(fā)揮作用 - 之后您可以開始將這些知識用于設(shè)計(jì)更有效的藥物治療方法“。