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      基因突變導(dǎo)致人和狗的共濟(jì)失調(diào)
      
			
      
				2019-01-19 11:17:36
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      小腦性共濟(jì)失調(diào)是小腦的一種病癥，導(dǎo)致無(wú)法協(xié)調(diào)肌肉運(yùn)動(dòng)。6月16日在Cell Reports上發(fā)表的一項(xiàng)研究現(xiàn)在描述了一種新的基因突變，它是人和小鼠共濟(jì)失調(diào)的另一個(gè)原因。CAPN1基因中的突變會(huì)影響鈣蛋白酶-1的功能并導(dǎo)致大腦發(fā)育異常。同樣的基因突變也與Parson Russell Terrier犬的共濟(jì)失調(diào)有關(guān)。
      

      基因突變導(dǎo)致人和狗的共濟(jì)失調(diào)
      

      西方健康科學(xué)大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家Michel Baudry說(shuō)：“有許多與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的基因在突變時(shí)可能與共濟(jì)失調(diào)有關(guān)。” “我們不僅確定了另一種，而且還提高了我們對(duì)鈣蛋白酶的理解，這很重要，因?yàn)橛袔准夜疽恢痹谡務(wù)撌褂免}蛋白酶抑制劑治療神經(jīng)退行性疾病。”
      

      鈣蛋白酶是一種參與大腦學(xué)習(xí)，記憶和神經(jīng)變性的酶，但它有兩種主要形式 - 鈣蛋白酶-1和鈣蛋白酶-2。“沒(méi)有人能夠在弄清楚每種形式的鈣蛋白酶在做什么方面取得很大進(jìn)展，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥理學(xué)研究使用的分子同時(shí)抑制這兩種類型”，Baudry說(shuō)。但大約八年前，Baudry的團(tuán)隊(duì)獲得了一系列基因工程的老鼠，只缺少鈣蛋白酶-1來(lái)檢測(cè)差異。
      

      Baudry的小鼠研究引起了倫敦大學(xué)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)家Henry Houlden的注意，他正在領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)調(diào)查共濟(jì)失調(diào)的團(tuán)隊(duì)。“大約兩年前，我們確定了兩個(gè)CAPN1突變伴有共濟(jì)失調(diào)和痙攣的家庭，”Houlden解釋說(shuō)。一旦研究人員確定該突變影響了calpain-1的功能，他們就會(huì)查看Baudry對(duì)calpain-1敲除小鼠的研究。“我們一起開(kāi)始研究這種基因的功能，”霍爾登說(shuō)。目前的研究包括四個(gè)成員具有CAPN1突變并顯示共濟(jì)失調(diào)癥狀的家庭。
      

      Baudry的團(tuán)隊(duì)開(kāi)始測(cè)試敲除小鼠是否因放置在旋轉(zhuǎn)桿上時(shí)跟蹤其平衡而出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)。“我們之前從未看過(guò)我們老鼠的小腦，”鮑德里說(shuō)。“但果然，我們發(fā)現(xiàn)他們患有輕微的小腦性共濟(jì)失調(diào)。”
      

      研究人員證明，在出生后的第一周，與正常小鼠相比，缺乏鈣蛋白酶-1的小鼠在其小腦中的神經(jīng)元死亡率要高得多，并且許多突觸未能成熟。
      

      “Calpain-1具有神經(jīng)保護(hù)作用，”Baudry解釋道。“當(dāng)大腦成熟時(shí)，應(yīng)該修剪多余的神經(jīng)元 - 但是鈣蛋白酶1可以防止這個(gè)過(guò)程失控。” 研究小組進(jìn)一步確定，鈣蛋白酶-1通過(guò)降解一種名為PHLPP1的酶正常工作，這種蛋白磷酸酶參與程序性細(xì)胞死亡。在出生后第一周注射另一種參與該途徑的化合物導(dǎo)致CAPN1突變的新生小鼠正常發(fā)育。
      

      在藥理學(xué)上，在臨床上使用鈣蛋白酶抑制劑的嘗試可能不起作用，因?yàn)樗鼈儾粎^(qū)分鈣蛋白酶-1和鈣蛋白酶-2，Baudry說(shuō)：“如果你想嘗試解決神經(jīng)變性，你必須使用鈣蛋白酶 - 2抑制劑。“ 在一家名為NeurAegis的新公司的保護(hù)下，Baudry目前正在與一個(gè)團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)發(fā)鈣蛋白酶-2抑制劑作為神經(jīng)保護(hù)藥物。
      
			

			
        
      
			
      
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