研究人員發(fā)現(xiàn)了基因組調(diào)控的新機制

根據(jù)能源部勞倫斯伯克利國家實驗室(伯克利實驗室)研究人員的一項新研究，在控制組織中我們DNA的一個不尋常的部分稱為異染色質(zhì)時，快速分離油和水混合物的機制正在發(fā)揮作用。

研究基因組和細胞生物學的研究人員提供了證據(jù)，證明異染色質(zhì)使用液 - 液相分離將基因組的大部分組織到細胞核的特定區(qū)域，這是一種物理學上眾所周知的機制，但其最近才揭示其對生物學的重要性。

他們在6月21日的“自然”雜志上發(fā)表了他們的研究結(jié)果，解決了一個長期存在的問題，即DNA功能在空間和時間上是如何組織的，包括如何調(diào)節(jié)基因的沉默或表達。

“數(shù)十年來DNA序列在健康和疾病中的重要性已經(jīng)很明顯，但我們最近才意識到將DNA片段組織到細胞核內(nèi)的不同物理區(qū)域或區(qū)室對于促進不同的基因組功能至關重要，”研究通訊作者，加州卡爾彭，伯克利實驗室生物系統(tǒng)和工程部高級科學家。

異染色質(zhì)中的長鏈DNA含有大部分需要沉默的序列，以使細胞正常工作?？茖W家曾經(jīng)認為，壓縮DNA是控制哪些酶和分子進入序列的主要機制。有理由認為，股線越緊密，就越難以進入內(nèi)部的遺傳物質(zhì)。

近年來，由于發(fā)現(xiàn)一些大的蛋白質(zhì)復合物可以進入異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域，而較小的蛋白質(zhì)可以保持被關閉，這種機制一直受到質(zhì)疑。

在這項關于早期果蠅胚胎的新研究中，研究人員在細胞核中觀察到兩種非混合液體：一種含有表達基因，一種含有沉默的異染色質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)異色的液滴融合在一起，就像被水包圍的兩滴油一樣。

在實驗室實驗中，研究人員純化了異染色質(zhì)蛋白1a(HP1a)，它是異染色質(zhì)的主要成分，并且看到這種單一成分能夠通過形成液滴重建他們在細胞核中看到的東西。

“我們對這些發(fā)現(xiàn)感到興奮，因為它們解釋了該領域存在十年的謎團，”研究的主要作者，卡爾彭實驗室研究生艾米斯特羅姆說。“也就是說，如果壓實控制對沉默序列的訪問，那么其他大蛋白質(zhì)如何仍能進入?通過相分離的染色質(zhì)組織意味著蛋白質(zhì)的目標是一種液體或另一種液體不是基于大小，而是基于其他物理特性，喜歡收費，靈活性和互動伙伴。“

使用果蠅和小鼠細胞的伯克利實驗室研究將與加州大學舊金山分校的研究人員在自然界發(fā)表的同伴論文一起發(fā)表，他們發(fā)現(xiàn)人類版本的HP1a蛋白具有相同的液滴特性，這表明類似的原理堅持人類異染色質(zhì)。

有趣的是，這種液 - 液相分離對溫度，蛋白質(zhì)濃度和pH水平的變化非常敏感。

“這是一種優(yōu)雅的方式，使細胞能夠同時操縱許多序列的基因表達，”斯特羅姆說。

其他細胞結(jié)構(gòu)，包括一些涉及疾病的細胞結(jié)構(gòu)，也通過相分離來組織。

“相分離的問題與癡呆癥和某些神經(jīng)退行性疾病等疾病有關，”卡彭說。

他指出，隨著年齡的增長，生物分子會失去液態(tài)并變得更加堅固，并在此過程中累積受損?？柵碇赋鱿癜柎暮Ｄ习Y和亨廷頓氏癥這樣的疾病，其中蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集，隨著時間的推移變得更少液體和更堅實。

“如果我們能夠更好地了解導致聚集的原因，以及如何使事情變得更加流動，我們可能有機會對抗這些類型的疾病，”斯特羅姆補充說。

這項工作是了解DNA如何發(fā)揮作用的重要一步，也可以幫助研究人員提高他們操縱基因的能力。

“基因治療，或任何依賴于基因表達嚴格調(diào)控的治療，可以通過精確地將分子靶向細胞核中的正確位置來改善，”Karpen說。“靶向位于異染色質(zhì)中的基因非常困難，但這種與相分離和液體行為相關的特性的理解可能有助于改變這種特性并開辟我們以前無法獲得的基因組的三分之一。”

這包括靶向基因編輯技術，如CRISPR，它最近為精確的基因組操作和基因治療開辟了新的大門。

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