DNA損傷劑或“DDA”構(gòu)成最廣泛使用的抗癌藥物組。然而，它們的治療成功受到抗藥性的限制 - 無論是在疾病發(fā)作的癌細(xì)胞中還是在治療期間出現(xiàn)的?，F(xiàn)在，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的方法，可以使抗藥性人類腫瘤細(xì)胞對DDAs的效力進(jìn)行再敏感。

加州大學(xué)圣地亞哥分校項(xiàng)目科學(xué)家Manqing Li，Michael David教授及其同事于10月29日在自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)中描述了一種名為Schlafen 11的人類基因如何控制腫瘤細(xì)胞對DDAs 的敏感性。因此，他們的研究可能為克服化療藥物耐藥性的新策略鋪平道路。

1998年，加州大學(xué)圣地亞哥生物科學(xué)教授Stephen Hedrick的實(shí)驗(yàn)室工作的David Schwarz在老鼠身上發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)Schlafen基因。他將其命名為德語中的睡眠詞，因?yàn)樵摶虻牡鞍踪|(zhì)產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞停止分裂。2012年，David和Li檢查了Schlafen 11，這是最初發(fā)現(xiàn)的人類遺傳對應(yīng)物，并揭示了其在HIV復(fù)制中的作用。他們發(fā)現(xiàn)人類Schlafen 11基因通過阻斷病毒蛋白的合成而不抑制宿主細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的整體能力來編碼一種阻礙感染人體細(xì)胞中HIV復(fù)制的蛋白質(zhì)。

在關(guān)注腫瘤的新后續(xù)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Schlafen 11對DNA損傷反應(yīng)的兩個(gè)“主控制器”具有類似的選擇性作用：ATM和ATR，蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶，因其在DNA損傷中的核心作用而聞名修理。

“我們發(fā)現(xiàn)，如果將具有Schlafen 11的細(xì)胞暴露于DNA損傷劑，Schlafen 11蛋白被激活并抑制ATM和ATR的合成 - 這實(shí)質(zhì)上是殺死腫瘤細(xì)胞的原因，”生物科學(xué)部教授大衛(wèi)說。分子生物學(xué)和加州大學(xué)圣地亞哥摩爾斯分校癌癥中心。“在不表達(dá)Schlafen 11的細(xì)胞中，你沒有得到ATM / ATR的這種下調(diào)，這基本上可以使腫瘤細(xì)胞存活下來。”

研究人員深入研究了Schlafen 11在分子水平上如何發(fā)揮作用的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)激活的Schlafen 11蛋白切割了轉(zhuǎn)移RNA的特定子集，其結(jié)構(gòu)中具有額外的莖環(huán)。這些tRNA不是典型的“三葉草”型設(shè)計(jì)，而是具有獨(dú)特的“四葉草”設(shè)計(jì)，區(qū)分可能作為Schlafen 11的目標(biāo)點(diǎn)的標(biāo)記。受影響的是所有轉(zhuǎn)移RNA用于氨基酸亮氨酸和絲氨酸。其中之一，特別是“tRNA-Leu-TAA”在細(xì)胞中具有極低的豐度，但是相應(yīng)的密碼子在ATM和ATR基因中以高頻率使用。當(dāng)這種tRNA被解理破壞時(shí)，

進(jìn)一步的調(diào)查顯示，大多數(shù)參與DNA損傷修復(fù)的基因都表現(xiàn)出與HIV一樣的轉(zhuǎn)移RNA用于tRNA-Leu-TAA的類似偏差。研究人員隨后開發(fā)出一種新技術(shù)，通過直接靶向tRNA-Leu-TAA，使Schlafen 11缺陷型腫瘤細(xì)胞對藥物重新敏感。這種干預(yù)可以影響整個(gè)DNA損傷修復(fù)途徑 - 包括ATM和ATR-而不是一次抑制一種特定組分的功能。他們說，這種策略可能在臨床癌癥治療和解決耐藥性挑戰(zhàn)方面具有巨大潛力。

研究合著者，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院榮譽(yù)退休教授Jean Wang表示，了解癌細(xì)胞受損后癌細(xì)胞如何逃脫死亡將創(chuàng)造新的策略，通過化療治療增強(qiáng)癌細(xì)胞的殺傷力。

“這些結(jié)果表明兩種方法可以通過添加1)ATR抑制劑或2)tRNA抑制劑來增強(qiáng)DNA損傷藥物對癌細(xì)胞的殺傷作用，”Wang說。“該論文對DNA損傷反應(yīng)的基礎(chǔ)研究也具有重要意義，因?yàn)樗状伪砻鱰RNA的調(diào)節(jié)決定了受損細(xì)胞何時(shí)存活或死亡。”

除了與DNA損傷和癌癥的相關(guān)性外，David指出，新結(jié)果在免疫學(xué)和病毒學(xué)方面具有潛在的應(yīng)用，因?yàn)镾chlafen 11背后的基本機(jī)制也在抗HIV過程中發(fā)揮作用，并可能與其他病毒一起發(fā)揮作用。