科羅拉多大學(xué)博爾德分校的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胚胎皮膚開始發(fā)育的關(guān)鍵機(jī)制。他們相信他們的發(fā)現(xiàn)可以揭示先天缺陷如腭裂的基因根源，并為燒傷患者開發(fā)更有效的皮膚移植鋪平道路。

“這項(xiàng)研究地圖如何皮膚發(fā)展開始,從最早的階段,“Rui易建聯(lián),博士,副教授的分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué),在科羅拉多大學(xué)博爾德和高級(jí)該論文的作者之一(“單細(xì)胞和開放的染色質(zhì)的分析揭示了分子皮膚表皮細(xì)胞起源”)發(fā)表在細(xì)胞發(fā)育。

胚胎祖細(xì)胞如何協(xié)調(diào)細(xì)胞命運(yùn)規(guī)范，建立轉(zhuǎn)錄和信號(hào)能力是發(fā)育生物學(xué)的一個(gè)基本問題。在這里,我們表明,轉(zhuǎn)錄因子ΔNp63深刻變化的轉(zhuǎn)錄組和整編成千上萬的開放chromatinregions Krt8 +祖細(xì)胞在表皮命運(yùn)規(guī)范。ATAC-seq和單細(xì)胞RNA-seq表明ΔNp63-dependent項(xiàng)目管理表皮譜系的形成,和ΔNp63-independent項(xiàng)目,由AP2 AP1轉(zhuǎn)錄因子,促進(jìn)表皮分化和epithelial-to-mesenchymal過渡。ΔNp63促進(jìn)Wnt信號(hào)通過直接移植Wnt配體,卷曲的受體和轉(zhuǎn)錄因子。刪除β-catenin Krt8 +祖細(xì)胞延遲成熟到Krt5 +祖細(xì)胞,”研究者寫。

“缺乏表皮Wnt生產(chǎn)也沒有ΔNp63癱瘓Wnt在底層的真皮細(xì)胞活化。這些發(fā)現(xiàn)揭示了皮膚發(fā)育初期轉(zhuǎn)錄組、開放染色質(zhì)和信號(hào)通路的顯著變化，揭示了表皮譜系形成的分子級(jí)聯(lián)。

每年有成千上萬的人接受皮膚移植來修復(fù)燒傷、出生缺陷或傷口。醫(yī)學(xué)上的進(jìn)步，包括利用病人自身皮膚細(xì)胞生長新皮膚的干細(xì)胞療法的出現(xiàn)，改善了皮膚移植。但是替代皮膚通常缺少重要的特征，如毛囊、汗腺或神經(jīng)末梢。

“皮膚是一個(gè)極其復(fù)雜的系統(tǒng)，我們現(xiàn)在正在進(jìn)行的再生甚至還沒有接近復(fù)制它，”易博士說。“我們的首要目標(biāo)是有一天能夠再生出功能齊全的皮膚，要做到這一點(diǎn)，我們必須從根本上知道，最初會(huì)發(fā)生什么。”

在這項(xiàng)研究中，易博士的團(tuán)隊(duì)使用基因組工具和DNA測(cè)序技術(shù)，觀察小鼠胚胎祖細(xì)胞在協(xié)調(diào)形成皮膚時(shí)發(fā)生的變化。這項(xiàng)研究主要集中在轉(zhuǎn)錄因子p63上，p63主要存在于皮膚細(xì)胞中，長期以來被認(rèn)為在皮膚形成中發(fā)揮著重要作用。此前的研究表明，出生時(shí)沒有p63的老鼠沒有皮膚和畸形的四肢。p63基因突變的人通常有唇裂或其他牙齒和皮膚畸形。在成人中，p63功能的喪失與轉(zhuǎn)移性癌癥有關(guān)。

“我們很早就知道，這種轉(zhuǎn)錄因子可能是皮膚發(fā)育中最重要的因素。”我們所不知道的是它的作用，”易博士說。

研究人員使用熒光標(biāo)記照亮了p63存在的細(xì)胞，并通過RNA測(cè)序檢測(cè)基因表達(dá)模式。研究人員檢測(cè)了小鼠妊娠19天的第9天至第13天的細(xì)胞。

他們發(fā)現(xiàn),P63負(fù)責(zé)打開至少520個(gè)基因,引發(fā)眾多關(guān)鍵信號(hào)通路,包括Wnt通路(負(fù)責(zé)毛囊形成),Eda通路(對(duì)毛囊的形成至關(guān)重要,汗腺和牙齒)和Notch通路(負(fù)責(zé)促使干細(xì)胞分化成表皮)。

他們還發(fā)現(xiàn)，這一過程比之前認(rèn)為的更早開始，并影響了數(shù)千個(gè)控制皮膚和肢體形成的基因組區(qū)域。

“我們的研究提供了機(jī)械的見解p63發(fā)病的關(guān)鍵作用的皮膚發(fā)展和揭示了一個(gè)分子基礎(chǔ)解釋p63突變?cè)谌祟惪梢詫?dǎo)致很多皮膚病,”易建聯(lián)博士解釋道,他補(bǔ)充說,這項(xiàng)研究是使用人類細(xì)胞在小鼠和進(jìn)一步的研究是必要的。

但是，如果這些發(fā)現(xiàn)被復(fù)制，將有助于研究人員開發(fā)出新的產(chǎn)前測(cè)試和治療皮膚相關(guān)先天缺陷的方法。這項(xiàng)研究還可能為誘導(dǎo)成體細(xì)胞表現(xiàn)得更像胚胎細(xì)胞、生成功能全面的皮膚的方法的發(fā)展提供信息。“與其只是移植一塊皮膚來覆蓋你的身體，你可以讓它再生，就像它第一次發(fā)育一樣，”易博士說。