由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)控制的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可能參與年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的進(jìn)展。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家眼科研究所(NEI)的研究人員發(fā)現(xiàn)，將TGF-β信號(hào)中斷至稱(chēng)為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入活化的炎癥狀態(tài)。這些活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)損傷視網(wǎng)膜，即眼睛后部的光敏組織。這種損傷類(lèi)似于在AMD中觀察到的細(xì)胞效應(yīng)，這是美國(guó)老年人視力喪失的常見(jiàn)原因。該研究于今天發(fā)表在eLife雜志上。

多年來(lái)科學(xué)家們已經(jīng)知道，TGF-β途徑中具有某些基因變異的人可能更容易患晚期AMD，這表明TGF-β可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展。在健康的視網(wǎng)膜中，神經(jīng)元不斷地發(fā)出各種信號(hào)分子，包括TGF-β，它們與鄰近的細(xì)胞進(jìn)行通信，一切都很好，或相反，讓這些細(xì)胞知道是否有問(wèn)題。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞感知這些分子的正常水平時(shí)，它們采用與其神經(jīng)元鄰居相關(guān)并保持其健康的分支形狀。但是當(dāng)信號(hào)改變時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞可以進(jìn)入激活狀態(tài)，在那里它們移動(dòng)到受傷部位以去除受損或死亡的細(xì)胞。

“視網(wǎng)膜中的神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的通信一直在進(jìn)行。神經(jīng)元告訴小膠質(zhì)細(xì)胞如何表現(xiàn)以及如何為視網(wǎng)膜的其余部分提供服務(wù)，”醫(yī)學(xué)博士，醫(yī)學(xué)博士Wai Wong表示。關(guān)于視網(wǎng)膜疾病中神經(jīng)元 - 神經(jīng)膠質(zhì)相互作用的NEI部分，他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。“我們想知道這種涉及TGF-β的遺傳風(fēng)險(xiǎn)與異常視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞之間是否存在聯(lián)系，這種風(fēng)險(xiǎn)常見(jiàn)于AMD。”

為了研究這種聯(lián)系，Wong和他的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了轉(zhuǎn)基因小鼠，研究人員可以關(guān)閉小膠質(zhì)細(xì)胞感知TGF-β的能力。當(dāng)細(xì)胞停止感知TGF-β時(shí)，它們立即改變形狀，移動(dòng)到不正確的位置，并開(kāi)始增殖。小膠質(zhì)細(xì)胞還降低了它們的“感覺(jué)組”的表達(dá)，“感覺(jué)組”是小膠質(zhì)細(xì)胞用于感知其環(huán)境的蛋白質(zhì)集合。相反，他們開(kāi)始表達(dá)在其激活狀態(tài)下使用的蛋白質(zhì)。

雖然小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于維持健康的神經(jīng)元至關(guān)重要，但是TGF-β活性降低將小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺啄Ｊ?，這比沒(méi)有小膠質(zhì)細(xì)胞更糟糕，Wong說(shuō)。

小膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及視網(wǎng)膜細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞支持的相應(yīng)喪失對(duì)視網(wǎng)膜具有連鎖效應(yīng)。在他們的老鼠身上，Wong及其同事發(fā)現(xiàn)另一組名為Müller神經(jīng)膠質(zhì)的視網(wǎng)膜支持細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)窘迫的跡象，視網(wǎng)膜神經(jīng)元開(kāi)始衰竭并死亡。另外，異常小膠質(zhì)細(xì)胞顯著加劇了AMD模型中新血管的生長(zhǎng)。所有這些病理變化與晚期AMD的進(jìn)展相似，表明小膠質(zhì)細(xì)胞和TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)可能有助于推動(dòng)人類(lèi)疾病進(jìn)展。

Wong不相信AMD中完全缺失TGF-β信號(hào)。相反，TGF-β信號(hào)強(qiáng)度的微小變化可能會(huì)破壞信號(hào)傳導(dǎo)，即小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞需要最佳功能。這些信號(hào)隨時(shí)間的不平衡可導(dǎo)致疾病進(jìn)展緩慢。

Wong表示，TGF-β可能是治療AMD的重要治療靶點(diǎn)。他說(shuō)：“TGF-β通路可能是免疫細(xì)胞上可以調(diào)節(jié)的按鈕之一，以便以有利于疾病結(jié)果的方式以一種或另一種方式移動(dòng)視網(wǎng)膜中的免疫系統(tǒng)。”