德克薩斯大學(xué)阿靈頓分校的一位生物學(xué)家正在使用一項(xiàng)新的資助來尋找治愈疾病的方法，這種疾病已經(jīng)頑固地抵制了根除它的所有嘗試。Todd Castoe，生物學(xué)副教授，共同研究國家衛(wèi)生研究院提供的一項(xiàng)為期五年，340萬美元的資助，題為“消除邊緣的血吸蟲?。好枋鰵埩魝鞑狳c(diǎn)新感染的來源。 “ Castoe的部分資金為115.9萬美元。

該項(xiàng)目使用尖端的基因組方法 - 由Castoe和他的學(xué)生在他的實(shí)驗(yàn)室和位于UTA校園內(nèi)的最先進(jìn)的北德克薩斯基因組中心的設(shè)備上進(jìn)行 - 了解寄生蟲的原因疾病血吸蟲病持續(xù)存在于已實(shí)施廣泛控制措施的地區(qū)。

血吸蟲病是由寄生蟲引起的急性和慢性疾病，僅次于瘧疾是最具破壞性的寄生蟲病。它影響著全世界2億多人，主要是熱帶和亞熱帶地區(qū)，尤其是貧困社區(qū)，無法獲得安全的飲用水和適當(dāng)?shù)男l(wèi)生設(shè)施。中國和其他國家的流行病學(xué)家一直在研究血吸蟲病并試圖消滅血吸蟲病超過十年。他們已經(jīng)能夠在某些地區(qū)實(shí)現(xiàn)99%的根除率，但這種疾病已經(jīng)完全被消滅了。

“我們想知道這種疾病是什么，即使面對積極的控制措施，它也能持續(xù)存在，”Castoe說。“擺脫血吸蟲病非常重要，但該項(xiàng)目的范圍遠(yuǎn)大于學(xué)習(xí)如何在世界任何一個地區(qū)消除這種疾病。

“這項(xiàng)研究的真正重要性在于了解為什么我們不能完全消除這種寄生蟲病，然后利用這些知識幫助指導(dǎo)其他地方的這種和其他寄生蟲疾病的根除運(yùn)動。有一些關(guān)于傳播模式使這種疾病長期存在的問題我們目前還不了解。我們想知道最終游戲中這種和其他寄生蟲病的生物學(xué)有什么獨(dú)特之處，因?yàn)榭刂圃跍p少疾病方面相當(dāng)有效，但無法實(shí)現(xiàn)根除。

Castoe正在與科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的首席研究員Elizabeth Carlton和共同研究員David Pollock一起開展這個項(xiàng)目。在2012年來到UTA之前，Castoe在波洛克實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任了五年的博士后研究員。

“卡爾頓博士聯(lián)系波洛克博士尋求該項(xiàng)目的幫助，他與我聯(lián)系，因?yàn)槲乙恢痹趶脑S多個體樣本中生成基因組數(shù)據(jù)的研究很好地補(bǔ)充了他們的目標(biāo)，”Castoe說。“利用基因組測序，該項(xiàng)目將提供前所未有的洞察力，透過主機(jī)，跨越地理區(qū)域和時間的傳播模式。這將有助于我們了解如何預(yù)防感染并推進(jìn)實(shí)現(xiàn)血吸蟲病和其他人類蠕蟲病的永久性減少的努力[蠕蟲感染]。“

導(dǎo)致血吸蟲病的寄生蟲在某些類型的淡水蝸牛中生活的一部分。被稱為尾蚴的寄生蟲的傳染性形式從蝸牛出現(xiàn)在水中，然后在常規(guī)的農(nóng)業(yè)，職業(yè)和娛樂活動中感染人。學(xué)齡兒童缺乏適當(dāng)?shù)男l(wèi)生和活動，如在受感染的水中游泳或釣魚，使他們特別容易受到感染。

“該項(xiàng)目更令人興奮的部分之一是利用測序技術(shù)的進(jìn)步來提高我們減少和可能消除被忽視的熱帶病的能力，”卡爾頓說。“由于他在測序技術(shù)方面的專業(yè)知識，Castoe博士是一個顯而易見的選擇。他處于領(lǐng)域的最前沿，并且讓他加入團(tuán)隊(duì)的一件好事就是他總是在考慮我們?nèi)绾卫没蚪M測序的最新進(jìn)展，高效，有效地回答我們的研究問題。“

Carlton解釋說，研究人員正在使用新的基因組測序技術(shù)來繪制寄生蟲的祖先，以確定可能作為新感染源的人或動物宿主。他們隨著時間的推移跟蹤人類和動物種群，測試它們是否感染并測量風(fēng)險因素。

“我們正在研究感染的新領(lǐng)域，我們無法消除它的熱點(diǎn)，”Castoe說。“我們在這個項(xiàng)目中學(xué)到的許多東西都可以在全球范圍內(nèi)應(yīng)用于許多低收入和中等收入國家的各種寄生蟲病。這就是目標(biāo)。”

理學(xué)院院長Morteza Khaledi對Castoe及其同事所做的工作表示贊賞，并表示它有可能對健康和人類狀況產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，這是UTA 2020戰(zhàn)略計劃的主要支柱之一：Bold Solutions | 全球影響力。

“Castoe博士是基因組測序領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，該項(xiàng)目將從他在該領(lǐng)域的專業(yè)知識中受益匪淺，”Kh??aledi說。“他和他的同事在這項(xiàng)研究中所做的工作有可能在世界范圍內(nèi)應(yīng)用，并且在對抗寄生蟲病方面具有巨大的益處。”

Castoe還有另外兩個聯(lián)邦資助的主要項(xiàng)目正在進(jìn)行中，這兩個項(xiàng)目都涉及蛇的基因組研究，但尋求回答根本不同的問題。

NSF項(xiàng)目旨在了解響尾蛇中物種選擇和基因流動的作用

這些項(xiàng)目中的第一個項(xiàng)目名為“西方響尾蛇的系統(tǒng)學(xué)，漸滲和適應(yīng)：用于研究基因流動，選擇和物種形成的模型系統(tǒng)”，由美國國家科學(xué)基金會環(huán)境生物學(xué)部提供的4年867,402美元資助。Castoe是首席調(diào)查員; 共同PI是UTA生物學(xué)副教授Matthew Fujita; Stephen Mackessy，北科羅拉多大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院教授; 和塔爾頓州立大學(xué)生物科學(xué)助理教授Jesse Meik獲得博士學(xué)位。2009年UTA的定量生物學(xué)研究。

該研究的重點(diǎn)是西方響尾蛇及其近親作為研究物種形成基本過程的模型系統(tǒng)。

“盡管進(jìn)行了大量研究，但自然選擇在物種形成和防止物種間雜交方面的作用仍然知之甚少，”Castoe說。“在瞬息萬變的世界中，迫切需要了解這些過程在物種形成中的重要性以及這些過程對科學(xué)家如何識別和命名物種的影響。”

研究人員將研究遺傳，毒液蛋白和解剖學(xué)數(shù)據(jù)，以測試自然選擇如何塑造和維持物種，然后使用結(jié)果測試幾種方法，以適當(dāng)?shù)刈R別自然界中的物種。“基本上，我們正在使用響尾蛇作為模型，以了解物種形成的一些重要特征如何在自然界中發(fā)揮作用，”Castoe說。

研究人員解釋說，以前的研究不同意在這組蛇中應(yīng)該識別出多少物種，并且由于毒液生物化學(xué)的差異，不同的種群會因蛇咬而產(chǎn)生各種癥狀。他們的目標(biāo)是通過開發(fā)一個理解和適當(dāng)識別物種的新系統(tǒng)來解決這些問題; 提供對物種形成過程的新見解; 開發(fā)識別物種的新方法; 并在北美提煉蛇咬傷的適當(dāng)醫(yī)療。

該項(xiàng)目還包括一項(xiàng)公共宣傳計劃，其中將包括教育工具，將在達(dá)拉斯和丹佛動物園進(jìn)行，從而每年接觸數(shù)百萬游客。

NSF關(guān)于調(diào)節(jié)腸道形態(tài)，功能和再生的項(xiàng)目

第二個項(xiàng)目名為“合作研究：腸道形態(tài)和功能調(diào)節(jié)的綜合機(jī)制”，由NSF的綜合有機(jī)體系統(tǒng)部提供的一項(xiàng)為期四年，120萬美元的撥款資助。

Castoe是首席研究員，由聯(lián)合首席研究員Saiful Chowdhury，UTA化學(xué)和生物化學(xué)副教授以及斯塔塞科爾加入該研究，他是塔斯卡盧薩阿拉巴馬大學(xué)生物科學(xué)系教授，領(lǐng)導(dǎo)并行研究。

脊椎動物表現(xiàn)出廣泛的生理能力，以改變與其攝食習(xí)慣相適應(yīng)的腸道表現(xiàn)。該項(xiàng)目的目標(biāo)是了解一些脊椎動物 - 包括有時在兩餐之間長時間服用的蛇 - 如何以及為什么在喂食時經(jīng)歷腸道形式和功能的快速變化，以及消化完成后隨后的腸道萎縮。這與經(jīng)常喂食并且僅經(jīng)歷腸道形式和功能的適度變化的蛇形成鮮明對比。

例如，對于廣泛調(diào)節(jié)的緬甸蟒，已知喂食引發(fā)超過1,000個腸基因的差異表達(dá)。這些蛇經(jīng)歷了每次主要膳食的極端再生腸道生長，了解任何脊椎動物如何實(shí)現(xiàn)這樣的壯舉可能是理解如何指導(dǎo)其他脊椎動物如人類再生生長的關(guān)鍵。

“我們不知道構(gòu)成腸道結(jié)構(gòu)和功能靈活性的細(xì)胞和分子機(jī)制，以及這些機(jī)制是否在脊椎動物中共享，同樣廣泛或狹窄地調(diào)節(jié)腸道表現(xiàn)，”Castoe說。“通過利用蛇和其他脊椎動物以及最近可獲得的基因組資源所顯示的腸道反應(yīng)的極端范圍，該研究計劃將確定腸道靈活性的潛在機(jī)制，并測試這些機(jī)制是否在譜系和調(diào)節(jié)表型中共享或獨(dú)特。

“最終，研究表現(xiàn)出再生腸道生長的其他脊椎動物可以在學(xué)習(xí)如何控制人體組織再生方面取得突破。”

研究人員正在通過追求三個目標(biāo)來解決這些廣泛的問題。首先，他們正在尋找確定腸道形式和再生調(diào)節(jié)基礎(chǔ)的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)機(jī)制，以及形式是否嚴(yán)格決定腸功能的調(diào)節(jié)。其次，他們試圖將轉(zhuǎn)錄和翻譯后機(jī)制與腸結(jié)構(gòu)和功能的表型變化聯(lián)系起來。第三，他們想測試共有的或獨(dú)特的分子機(jī)制是否會在脊椎動物中產(chǎn)生相似的表型反應(yīng)。

“單獨(dú)研究基因表達(dá)并不能提供系統(tǒng)功能的完整圖像。蛋白質(zhì)的表達(dá)和修飾在細(xì)胞功能中起著重要作用，”Chowdhury說。“我們正在從蛇的腸組織中提取蛋白質(zhì)，并使用質(zhì)譜法對它們進(jìn)行測序。使用相同的基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)方法，我們還確定蛋白質(zhì)中的磷酸鹽修飾位點(diǎn)。進(jìn)食前后的腸 - 組織蛋白質(zhì)組學(xué)分析，幫助我們了解與蛇的腸道再生相關(guān)的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和信號級聯(lián)。“

Chowdhury認(rèn)為這個項(xiàng)目是第一個將基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)信息結(jié)合起來，以了解推動蛇類腸道功能發(fā)生重大變化的分子機(jī)制。

“最終，這項(xiàng)研究將確定脊椎動物調(diào)節(jié)腸道形態(tài)和功能的信號和結(jié)構(gòu)機(jī)制，并確定所有脊椎動物似乎擁有的可能指導(dǎo)腸道再生能力的途徑，”Castoe說。“我們想要了解脊椎動物如何在分子水平上控制腸道形態(tài)和功能的變化，并測試一些極端脊椎動物例如蛇的再生能力是否可以轉(zhuǎn)化為其他脊椎動物如人類。”

NSF項(xiàng)目共同利用基因組測序技術(shù)的巨大進(jìn)步來解決有關(guān)推動自然形態(tài)和功能多樣化的過程的問題。這些基礎(chǔ)研究的許多潛在發(fā)現(xiàn)對于理解人類基因組多樣性和人類健康具有廣泛的影響。

“對于這兩個NSF項(xiàng)目，我們都在使用基因組學(xué)來回答有關(guān)生物學(xué)的基本問題，”Castoe說。