研究人員表示，他們已經(jīng)確定了發(fā)生在癡呆癥中的神經(jīng)退行性變的遺傳過(guò)程。這項(xiàng)發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)雜志上的研究稱，這一發(fā)現(xiàn)代表著在開(kāi)發(fā)治療方法的道路上邁出了重要一步，這些方法可能會(huì)減緩或停止疾病的進(jìn)程。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了兩組與tau蛋白過(guò)度產(chǎn)生的突變有關(guān)的主要基因，tau蛋白是癡呆主要形式中神經(jīng)元逐漸喪失的標(biāo)志。這項(xiàng)研究主要是在癡呆癥小鼠模型上進(jìn)行的，盡管研究人員進(jìn)行了額外的實(shí)驗(yàn)，表明同樣的遺傳過(guò)程也發(fā)生在人類大腦中。

有了這些知識(shí)，研究小組搜索了大量實(shí)驗(yàn)藥物的遺傳效應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，以確定哪些藥物可能改變這種神經(jīng)元缺失或神經(jīng)退行性變。在人類細(xì)胞培養(yǎng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些分子的使用會(huì)干擾神經(jīng)退行性變。

在這里，我們應(yīng)用一個(gè)多階段的系統(tǒng)生物學(xué)方法來(lái)闡明額顳葉癡呆的發(fā)病機(jī)制。我們鑒定了保存在MAPT、GRN和其他不同遺傳背景的癡呆突變小鼠體內(nèi)的兩個(gè)基因共表達(dá)模塊。我們通過(guò)整合來(lái)自人類大腦的蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)來(lái)連接物種的分化，從而識(shí)別進(jìn)化上保守的、與疾病相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)，”研究人員寫道。

“我們發(fā)現(xiàn)，miR-203的過(guò)表達(dá)是公認(rèn)的調(diào)節(jié)microRNA (miRNA)模塊的樞紐，它再現(xiàn)了與疾病狀態(tài)相關(guān)的mRNA共表達(dá)模式，并誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而確立了miRNA作為神經(jīng)退行性變的調(diào)節(jié)因子。”利用藥物介導(dǎo)的基因表達(dá)變化數(shù)據(jù)庫(kù)，我們識(shí)別出能夠使疾病相關(guān)模塊正?；男》肿?，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這一點(diǎn)。我們的結(jié)果突出了一種整合的、跨物種的網(wǎng)絡(luò)方法在藥物發(fā)現(xiàn)中的效用。

資深作者Daniel Geschwind醫(yī)學(xué)博士說(shuō):“我們的研究是迄今為止發(fā)表的最全面的研究成果，目的是確定不同物種神經(jīng)退化的來(lái)源，為開(kāi)發(fā)治療阿爾茨海默病和其他癡呆癥的可能有效的新藥提供了重要的路線圖。他是加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)·格芬醫(yī)學(xué)院(David Geffen School of Medicine at UCLA)人類遺傳學(xué)的戈登和弗吉尼亞·麥克唐納(Gordon and Virginia MacDonald)杰出主席。

盡管科學(xué)家們已經(jīng)確定了與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因，但對(duì)于這些基因如何參與導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)卻知之甚少。

研究小組試圖通過(guò)系統(tǒng)生物學(xué)來(lái)解決這個(gè)難題。系統(tǒng)生物學(xué)將基因組和分析工具應(yīng)用于整體研究基因組，考慮到數(shù)千個(gè)基因及其產(chǎn)生的細(xì)胞和蛋白質(zhì)之間的復(fù)雜相互作用?？茖W(xué)家們利用這項(xiàng)技術(shù)識(shí)別了導(dǎo)致額顳葉癡呆(一種早發(fā)性癡呆)中tau蛋白過(guò)量產(chǎn)生的基因突變過(guò)程。類似的過(guò)程也被證明在阿爾茨海默氏癥(Alzheimer 's disease)和另一種被稱為超核性癱瘓(supranar palsy)的癡呆癥中發(fā)揮了重要作用。

Geschwind博士的研究小組假設(shè)，用老鼠做癡呆模型的研究經(jīng)常不能產(chǎn)生可翻譯給人類的結(jié)果的一個(gè)原因是，大多數(shù)的老鼠研究都依賴于一個(gè)單一的近親繁殖的菌株。

為了增加他們的發(fā)現(xiàn)具有更廣泛意義的可能性，研究人員研究了三種基因不同的小鼠的額顳葉癡呆引起的突變。研究小組觀察了退化大腦中不同部位和不同時(shí)間點(diǎn)的基因活動(dòng)。

在這項(xiàng)研究中，在所有三種小鼠模型和大腦的易感區(qū)域中，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)基因簇與神經(jīng)退行性變有關(guān)。

“仍有大量的工作需要完成開(kāi)發(fā)新藥,可以有效地用于人類對(duì)這些目標(biāo),但這是一個(gè)令人鼓舞的一步,”Geschwind博士說(shuō),同時(shí)兼任中心主任塞梅爾神經(jīng)行為遺傳學(xué)研究所的加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)科學(xué)和人類行為,和高級(jí)副院長(zhǎng)和副副校長(zhǎng)精度加州大學(xué)洛杉磯分校的醫(yī)學(xué)健康。