艱難梭菌感染是美國(guó)最常見的醫(yī)院獲得性感染，并已成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。這種感染可導(dǎo)致一系列胃腸道癥狀，據(jù)估計(jì)，僅在美國(guó)，每年就有近3萬(wàn)人死于胃腸道感染。盡管CDI最顯著的危險(xiǎn)因素是抗生素治療，范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組在小鼠身上的研究現(xiàn)在提供了新的證據(jù)，證明使用普通的非甾體抗炎藥(NSAID)與CDI加重有關(guān)。他們的研究結(jié)果也指出了支撐這種聯(lián)系的分子機(jī)制。

“這些發(fā)現(xiàn)支持流行病學(xué)數(shù)據(jù)鏈接非甾體抗炎藥的使用和CDI和謹(jǐn)慎的過(guò)度使用非甾體抗炎藥的病人高危梭狀芽孢桿菌,如老年人、“寫研究領(lǐng)導(dǎo)大衛(wèi)•Aronoff博士和他的同事們?cè)谒麄兊恼撐陌l(fā)表在mBio,標(biāo)題是,“非甾體類抗炎藥物改變微生物群和梭狀芽胞桿菌加劇結(jié)腸炎,就是說(shuō),炎癥反應(yīng)。”

艱難梭菌是一種孢子形成的厭氧細(xì)菌，是抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎的主要原因，阿羅諾夫和他在密歇根大學(xué)和亞利桑那大學(xué)的同事寫道。實(shí)際上，抗生素治療“擾亂了駐留菌群，并消除了定植耐藥性。”雖然抗生素是導(dǎo)致艱難梭菌感染的主要已知原因，但觀察性研究也表明，使用非甾體抗炎藥會(huì)增加人類患CDI的風(fēng)險(xiǎn)，而嚙齒動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，感染后使用非甾體抗炎藥會(huì)增加CDI的嚴(yán)重程度。研究人員評(píng)論說(shuō):“NSAID的使用和CDI之間的聯(lián)系的合理性得到了NSAID使用和炎癥性腸病的發(fā)作以及偶爾發(fā)生NSAID誘導(dǎo)的結(jié)腸炎之間的聯(lián)系的支持。”“最近的小鼠研究已經(jīng)證實(shí)，同時(shí)使用非甾體抗炎藥會(huì)加重活躍的CDI。”

然而，他們繼續(xù)說(shuō)，這些關(guān)聯(lián)的機(jī)制還不清楚。阿羅諾夫說(shuō):“我們一直在努力考慮這種疾病的可改變的危險(xiǎn)因素。”作者建議，對(duì)CDI嚴(yán)重程度的額外風(fēng)險(xiǎn)因素的新見解可能有助于指導(dǎo)未來(lái)的藥物開發(fā)。他們?cè)u(píng)論說(shuō):“確定非抗生素因素影響CDI發(fā)病機(jī)制的機(jī)制有望揭示預(yù)防或治療這種感染的可操作靶點(diǎn)。”

非甾體抗炎藥是美國(guó)處方最廣泛的藥物之一據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年有2,900萬(wàn)人在服用非處方非甾體抗炎藥。這些藥物的作用是抑制環(huán)氧化酶(COX)的酶活性，并阻斷前列腺素的生成。眾所周知，前列腺素可支持胃腸道內(nèi)的穩(wěn)態(tài)和上皮細(xì)胞的健康。“NSAID的使用與嚙齒類動(dòng)物和人類腸道微生物群的變化有關(guān)，但這些變化還沒(méi)有在CDI的背景下進(jìn)行研究，”該團(tuán)隊(duì)評(píng)論道。

為了研究非甾體抗炎藥和CDI之間的聯(lián)系，研究人員求助于一種與抗生素相關(guān)的CDI小鼠模型。他們用非甾體抗炎藥吲哚美辛治療小鼠兩天，然后用艱難梭菌孢子感染小鼠，再用廣譜抗生素頭孢哌酮預(yù)處理五天。結(jié)果顯示，即使在CDI之前僅僅使用NSAID兩天，死亡率也會(huì)顯著增加。未接受非甾體抗炎藥治療的動(dòng)物中有80%存活于CDI，而接受非甾體抗炎藥治療的動(dòng)物存活率僅為20%。

細(xì)胞和基因水平的分析表明，暴露于吲哚美辛?xí)?dǎo)致cdi引發(fā)的胃腸粘膜細(xì)胞免疫應(yīng)答的改變，前列腺素基因表達(dá)失調(diào)，腸道炎癥增加。NSAID預(yù)處理也與腸上皮細(xì)胞緊密連接的破壞有關(guān)。腸道上皮細(xì)胞是胃腸道中抵御感染源的主要屏障，它們之間緊密的連接阻止微生物和微生物產(chǎn)物通過(guò)腸道上皮。

研究小組的結(jié)果顯示，吲哚美辛的治療也“顯著”改變了腸道微生物群落結(jié)構(gòu)。他們寫道:“……艱難梭菌感染小鼠的吲哚美辛預(yù)處理在TJs區(qū)域引發(fā)了顯著的腸上皮細(xì)胞分離。”“……這些數(shù)據(jù)表明，吲哚美辛對(duì)腸道微生物群的結(jié)構(gòu)有顯著影響，這些偏離靶點(diǎn)的影響可能會(huì)導(dǎo)致CDI期間疾病的惡化。”

研究小組認(rèn)為，他們的發(fā)現(xiàn)突出了短期口服吲哚美辛的能力，這種能力會(huì)導(dǎo)致PG產(chǎn)量失衡，破壞腸道屏障，從而導(dǎo)致細(xì)菌進(jìn)入血液。他們指出:“這些數(shù)據(jù)為NSAID的使用與CDI惡化的潛在機(jī)制提供了新的線索，包括藥物引起的對(duì)腸道微生物組和結(jié)腸上皮完整性的干擾。”

作者也承認(rèn)他們的結(jié)果只適用于一種非甾體抗炎藥，即吲哚美辛，而且只適用于小鼠，因此他們呼吁進(jìn)行更多的研究，以確定吲哚美辛或非甾體抗炎藥更普遍地影響人類的CDI。最終，這些新結(jié)果可能會(huì)指導(dǎo)我們?nèi)绾沃委熎D難梭菌患者，尤其是疼痛管理，”Aronoff說(shuō)。“目前，我們的研究結(jié)果還不能指導(dǎo)臨床護(hù)理，但它們應(yīng)該成為未來(lái)研究的一個(gè)刺激因素。”

盡管如此，研究小組總結(jié)道:“我們相信，indomethacin和CDI在宿主及其微生物群中所引起的這種獨(dú)特的效應(yīng)組合，可以代表一種普遍的機(jī)制，當(dāng)非甾體抗炎藥或其他藥物改變具有多效性的關(guān)鍵炎癥分子時(shí)，可導(dǎo)致腸道損傷和并發(fā)癥的增加。”我們的研究結(jié)果呼吁在艱難梭菌感染的情況下謹(jǐn)慎使用非甾體抗炎藥，但也可能在其他腸道病原體或損傷與影響PG平衡的急性炎癥事件同時(shí)發(fā)生時(shí)使用。