Tau蛋白抑制阿爾茨海默病小鼠模型中的神經(jīng)活動

馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)研究人員的一項研究揭示了阿爾茨海默病的特征 - 淀粉樣蛋白β(A-β)斑塊和含有蛋白質(zhì)tau的神經(jīng)原纖維纏結(jié) - 如何在大腦中產(chǎn)生其破壞性作用。研究結(jié)果表明，針對病理蛋白而非一種病毒蛋白的策略可能是有前途的治療選擇。

“我們目前的研究強化了越來越多的證據(jù)，表明A-β和tau共同作用會損害大腦功能，并且對于這種損傷的某些方面，tau占主導(dǎo)地位，”MassGeneral阿爾茨海默氏癥科主任醫(yī)學(xué)博士Bradley Hyman說。神經(jīng)退行性疾病研究所，該論文的高級作者。“我們很想知道他們?nèi)绾卧诜肿铀缴线M行互動，以便找到阻止這種協(xié)同作用的方法。”

該團隊使用先進的多光子鈣成像來測量神經(jīng)活動是阿爾茨海默病的幾種小鼠模型。在過表達人類形式的A-β的模型中的實驗證實了先前的研究，即斑塊導(dǎo)致神經(jīng)元過度活躍。對兩種過度表達不同形式tau的小鼠模型的研究首次發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)水平的升高與神經(jīng)活動的顯著減少有關(guān)，無論tau是否已聚集成纏結(jié)。

使用過表達A-β和tau的新型小鼠模型的實驗發(fā)現(xiàn)，在兩種病理性蛋白質(zhì)的存在下，A-β相關(guān)的活動過度被消除，并且tau的神經(jīng)元沉默效應(yīng)占優(yōu)勢。無論年齡大小，研究結(jié)果都在小鼠中重復(fù)，包括動物太年輕，無法表現(xiàn)出通常只在過度表達tau的動物身上看到的神經(jīng)元丟失。

由于本研究中使用的小鼠模型經(jīng)過獨特設(shè)計，可以通過施用抗生素藥物強力霉素來阻斷tau表達，研究人員測量了tau過表達小鼠和過度表達A-β和tau的動物的神經(jīng)活動。多西環(huán)素給藥后6周。雖然阻斷tau表達使得僅在過表達該蛋白質(zhì)的小鼠中神經(jīng)活動恢復(fù)到正常水平，但強力霉素治療并未恢復(fù)表達兩種病理蛋白的動物的神經(jīng)活動，即使在太小而不顯示神經(jīng)損傷的小鼠中也是如此。

作者指出，他們的研究結(jié)果可以幫助解釋為什么A-β阻斷療法的臨床試驗難以改善阿爾茨海默病患者的癥狀。“我們工作的一個含義是，結(jié)合抗A-β和抗tau療法的方法可能比單獨使用更有效，至少從神經(jīng)激活的角度來看，”哈佛醫(yī)學(xué)院Penney神經(jīng)病學(xué)教授Hyman說。。“發(fā)現(xiàn)tau和A-beta以協(xié)同的方式發(fā)揮作用，為了解這種互動的確切運作方式的新研究打開了大門。”

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