如果有一個事實是大多數(shù)人保留了基礎(chǔ)生物學，那就是線粒體是細胞的強者。因此，他們分解分子并制造新分子以產(chǎn)生生命必需的燃料。但線粒體依靠蛋白質(zhì)流來維持這種能量的產(chǎn)生。幾乎所有的蛋白質(zhì)都是在周圍的凝膠狀細胞質(zhì)中制造出來的，必須進入線粒體才能保持動力室的運轉(zhuǎn)。

麻省理工學院的兩位生物學家已經(jīng)揭示了當線粒體表面的蛋白質(zhì)交通堵塞阻止正常進口時會發(fā)生什么。他們描述了線粒體如何與細胞的其他部分通信以表明問題，以及細胞如何響應以保護線粒體。這種新發(fā)現(xiàn)的分子途徑稱為mitoCPR，可檢測進口事故并在此類壓力中保留線粒體功能。

麻省理工學院生物系癌癥研究的凱瑟琳和柯蒂斯大理石教授Angelika Amon說：“這是第一個發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白質(zhì)進入的機制，當線粒體蛋白質(zhì)無法獲得所需的蛋白質(zhì)時，它們會幫助它們。”他還是麻省理工學院科赫綜合癌癥研究所的成員，霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員，該研究的高級作者。“之前已經(jīng)確定了對線粒體應激的反應，但是這一應用專門針對線粒體的表面，清除了卡在毛孔中的錯誤折疊的蛋白質(zhì)。”

Amon實驗室的博士后Hilla Weidberg是該研究的主要作者，該研究于4月13日出現(xiàn)在“科學”雜志上。

加油強者

線粒體很可能很久以前就開始作為獨立實體，然后被宿主細胞吞噬。他們最終放棄了控制，并將大部分重要基因轉(zhuǎn)移到不同的細胞器，細胞核，細胞遺傳藍圖的其余部分存儲在細胞核中。來自這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物最終在細胞核外的細胞質(zhì)中產(chǎn)生，然后被引導至線粒體。這些“前體”蛋白含有特殊的分子郵政編碼，可引導它們通過線粒體表面的通道進入各自的家中。

蛋白質(zhì)必須展開并精細地穿過狹窄的通道才能進入線粒體。這造成了不穩(wěn)定的局面;如果需求太高，或蛋白質(zhì)在不應該折疊時折疊，就會形成一個無法通過的瓶頸。這可以簡單地發(fā)生在線粒體擴張以使其自身更多時，或者在諸如耳聾 - 肌張力障礙綜合征和亨廷頓氏癥的疾病中。

“我們發(fā)現(xiàn)的機器似乎驅(qū)逐了位于線粒體表面的蛋白質(zhì)并將它們送去降解，”阿蒙說。“另一種可能性是，這種mitoCPR途徑可能實際上展開這些蛋白質(zhì)，并且這樣做會給它們第二次機會推動通過膜。”

最近在酵母中鑒定了另外兩種途徑，其也響應累積的線粒體蛋白質(zhì)。然而，兩者都只是清除線粒體周圍細胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)垃圾，而不是去除線粒體上的蛋白質(zhì)。

“我們知道對線粒體壓力的各種反應，但沒有人描述過對特異性保護線粒體的蛋白質(zhì)輸入缺陷的反應，這正是mitoCPR所做的，”Weidberg說。“我們想知道細胞如何對這些問題做出反應，因此我們開始超載進口機器，導致許多蛋白質(zhì)同時沖入線粒體并堵塞毛孔，引發(fā)細胞反應。”

“使我們的細胞完全依賴線粒體的原因是細胞生物學中數(shù)百萬美元的問題之一，”哈佛大學分子與細胞生物學教授Vlad Denic說。“這項研究揭示了這個問題的另一個有趣的方面：??當你使線粒體生命人為地變硬時，他們是否會編程說'幫助我們'以便宿主細胞來救他們?這種工作可能對人類發(fā)展產(chǎn)生影響和疾病可能非常令人印象深刻。“

理解的途徑

大約二十年前，研究人員開始注意到，保護細胞免受藥物和其他外來物質(zhì)(稱為多藥耐藥性(MDR)反應)所需的基因也在酵母線粒體突變體中表達，原因不明。這表明負責結(jié)合DNA并啟動MDR反應的蛋白質(zhì)必須具有雙重目的，有時還會引發(fā)第二個獨立途徑。但確切地說，這種與線粒體相關(guān)的第二條途徑仍然是個謎。

“二十年前，科學家們認為mitoCPR是一種抵抗線粒體功能障礙的機制，”Weidberg說。“今天我們終于對它進行了表征，給它起了一個名字，并確定了它的確切功能：幫助線粒體蛋白質(zhì)進口。”

隨著進口過程的緩慢，Amon和Weidberg確定啟動mitoCPR的蛋白質(zhì) - 轉(zhuǎn)錄因子Pdr3-與細胞核內(nèi)的DNA結(jié)合，誘導稱為CIS1的基因的表達。得到的Cis1蛋白與線粒體表面的通道結(jié)合，并募集另一種蛋白質(zhì)AAA +腺苷三磷酸酶Msp1，以幫助從線粒體表面清除未分選的蛋白質(zhì)并介導其降解。盡管MDR反應途徑不同于mitoCPR，但兩者都依賴于Pdr3激活。事實上，mitoCPR需要它。

“這兩條路徑是否相互影響是一個非常有趣的問題，”阿蒙說。“線粒體會產(chǎn)生大量的生物合成分子，通過弄亂蛋白質(zhì)進入來阻斷這種功能可能導致中間代謝物的積累。這些可能對細胞有毒，所以你可以想象激活MDR反應可能會排出有害的中間體“。

什么激活Pdr3以啟動mitoCPR的問題目前尚不清楚，但Weidberg有一些與源于有毒代謝物中間體積累的信號有關(guān)的想法。還有待確定在更復雜的生物體中是否存在類似途徑，盡管有證據(jù)表明線粒體確實與除酵母之外的其他真核生物中的細胞核相通。

“這只是一個經(jīng)典的研究，”阿蒙說。“沒有復雜的高通量方法，只需傳統(tǒng)的，簡單的分子生物學和細胞生物學檢測，只需要幾個顯微鏡。這幾乎就像你在20世紀80年代看到的那樣。但這只是展示 - 直到今天 - 那是發(fā)現(xiàn)了多少發(fā)現(xiàn)。“