新研究有助于解決DNA組織中的一個(gè)神秘面紗
經(jīng)過幾十年的研究,旨在了解DNA在人體細(xì)胞中的組織方式,格拉德斯通研究所的科學(xué)家通過發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵蛋白質(zhì)如何幫助控制基因組織,為這一神秘領(lǐng)域提供了新的視角。
人類有近30,000個(gè)基因可以確定從眼睛顏色到遺傳性疾病風(fēng)險(xiǎn)的特征。這些基因位于6英尺長的DNA上,這些DNA被精心組織成染色體并塞入每個(gè)微觀人體細(xì)胞中。
格拉德斯通的高級(jí)研究員,一項(xiàng)新研究的主要作者Benoit Bruneau博士說:“DNA在染色體中的極端壓縮就像是從舊金山一直延伸到紐約,然后把它塞進(jìn)背包里。”“染色體的組織不是隨機(jī)的,而是非常復(fù)雜的,對(duì)正常發(fā)育至關(guān)重要。當(dāng)這個(gè)過程出錯(cuò)時(shí),它可能導(dǎo)致各種疾病。”
我們的DNA是如何組織的?
將染色體盤繞成環(huán),然后組織成許多稱為拓?fù)渚喓辖Y(jié)構(gòu)域或TAD的大結(jié)構(gòu)域。在每個(gè)TAD中,幾個(gè)基因和調(diào)節(jié)它們的元素被包裝在一起,并且它們與相鄰TAD中的基因隔離。
“想象一下TAD就像是相鄰的房間:就像每個(gè)TAD中的基因一樣,每個(gè)房間的人都可以互相交談,但不能與隔壁房間里的人交談,”Bruphau實(shí)驗(yàn)室博士后學(xué)者ElphègeNora博士解釋說,他的第一作者研究。“在之前的工作中,我們發(fā)現(xiàn)TAD將基因組合在一起并將它們與鄰近的基因隔離開來。隨后出現(xiàn)的問題是:控制這個(gè)TAD組織的是什么?”
在發(fā)表于著名科學(xué)期刊Cell的新研究中,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)組織這些TAD的關(guān)鍵是一種名為CTCF的蛋白質(zhì)。
“CTCF是一種引人入勝的蛋白質(zhì),”Bruneau說,他也是舊金山加利福尼亞大學(xué)的教授。“它可以在TAD結(jié)構(gòu)域的邊界找到,之前被認(rèn)為涉及染色體組織的許多方面。我們想看看如果我們從細(xì)胞中移除所有CTCF會(huì)對(duì)染色體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生什么影響。”
CTCF:觀察一種無法研究的蛋白質(zhì)
研究人員過去一直在努力研究CTCF的作用,因?yàn)樗鼘?duì)細(xì)胞的存活至關(guān)重要。因此,完全去除CTCF會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡,使其無法研究。
“我們使用一種新的遺傳方法來完全消除哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的CTCF,”諾拉說。“使用這種技術(shù),我們可以非??焖俚仄茐牡鞍踪|(zhì),這樣我們就可以在它們死亡之前研究它們。這使我們能夠在沒有CTCF的情況下觀察整個(gè)基因組并觀察其效果。”
與麻省理工學(xué)院的Leonid A. Mirny領(lǐng)導(dǎo)的計(jì)算生物學(xué)家團(tuán)隊(duì)以及馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Job Dekker領(lǐng)導(dǎo)的生物化學(xué)家團(tuán)隊(duì)合作,Gladstone科學(xué)家證明了CTCF對(duì)絕緣材料的重要性??缃鐒?dòng)物疫病。
“我們注意到,在沒有CTCF蛋白的情況下,TAD結(jié)構(gòu)域的絕緣邊界幾乎完全消失,因此基因和調(diào)控元件現(xiàn)在可以與相鄰TAD中的那些相互作用,”Nora補(bǔ)充道。“這就像拆除相鄰房間之間的墻壁,以便人們現(xiàn)在可以自由地與鄰近房間的其他人互動(dòng)。”
然而,CTCF的缺失對(duì)基因如何在單個(gè)TAD內(nèi)連接幾乎沒有影響。這表明CTCF是將TAD彼此絕緣所必需的,但不是用于封裝這些域內(nèi)的基因。這代表了第一個(gè)結(jié)論性研究,表明這兩種機(jī)制是分開的,并由不同的蛋白質(zhì)控制。
重新定義我們對(duì)CTCF的理解
既然科學(xué)家們終于找到了從細(xì)胞中去除CTCF并破壞TAD組織的方法,他們就可以開始研究它對(duì)基因組各個(gè)方面的影響。他們利用這種新能力來檢查染色體組織的其他水平。
“我們研究了一種叫做區(qū)室化的組織,它將細(xì)胞核內(nèi)的活性和非活性基因分開,”諾拉說。“這有助于細(xì)胞識(shí)別使用哪些基因。例如,皮膚細(xì)胞不需要與眼睛相關(guān)的基因,因此這些基因?qū)⒕o密包裝在隔間中并放置,因?yàn)榧?xì)胞永遠(yuǎn)不會(huì)使用它們。我們?cè)?jīng)認(rèn)為TAD域的邊界是組織這些隔間的先決條件。“
“令我們驚訝的是,我們發(fā)現(xiàn)事實(shí)并非如此,”布魯諾說。“當(dāng)我們刪除導(dǎo)致TAD邊界消失的CTCF蛋白質(zhì)時(shí),我們發(fā)現(xiàn)較大隔室的組織沒有受到影響。這個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)表明CTCF和TAD結(jié)構(gòu)不是分區(qū)所必需的,而是一個(gè)獨(dú)立的機(jī)制是負(fù)責(zé)這個(gè)染色體組織。“
“我們的研究結(jié)果重新定義了CTCF在基因調(diào)控中的作用,并為管理基因組組織的基本過程提供了新的見解”Bruneau補(bǔ)充道。“有了這些知識(shí),我們現(xiàn)在可以開始重新評(píng)估幾種疾病的原因,因?yàn)槿旧w組織 - 包括TADs - 在許多癌癥中經(jīng)常被破壞,并且涉及重大的發(fā)育缺陷,例如先天性心臟病。”
在同行評(píng)審期刊Cell上發(fā)表之前,該研究的初步版本發(fā)布在bioRxiv上,bioRxiv是一種開放式分發(fā)服務(wù),用于生命科學(xué)中未發(fā)表的預(yù)印本,并在過去幾個(gè)月中下載了近5,000次。
“像這樣的網(wǎng)站提供了新的,令人興奮的,更直接的方式來分享研究成果,”Bruneau說。“它還為我們提供了寶貴的意見,幫助我們制定了最終的手稿和未來的研究成果。”
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