根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院國家老齡化研究所(NIA)資助的一項(xiàng)研究，將遺傳多樣性納入阿爾茨海默病小鼠模型導(dǎo)致與這種普遍存在的人類疾病的遺傳，分子和臨床特征更加重疊。 。該研究還表明，添加遺傳多樣性可能是提高使用小鼠模型進(jìn)行研究的預(yù)測能力和提高其對(duì)阿爾茨海默氏癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的可用性的關(guān)鍵。這項(xiàng)研究來自新成立的Resilience-Alzheimer's Disease Consortium(Resilience-AD)，并于2018年12月27日在線發(fā)表在Neuron雜志上。

“這是第一項(xiàng)研究，表明你可以在遺傳多樣性的小鼠模型中復(fù)制阿爾茨海默病的許多分子特征，”NIA主任Richard J. Hodes醫(yī)師表示，“它指出了一種更好地使用小鼠模型的策略阿爾茨海默病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究 - 基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究。“

阿爾茨海默病是一種不可逆轉(zhuǎn)的進(jìn)行性腦部疾病，它會(huì)慢慢破壞記憶和思維能力，并最終能夠執(zhí)行簡單的任務(wù)。據(jù)估計(jì)，多達(dá)550萬65歲及以上的美國人患有阿爾茨海默病，這是最常見的癡呆癥。

作為尋找治療或治療阿爾茨海默病的多種努力中的關(guān)鍵工具，小鼠模型使研究人員能夠探索人類無法做到的疾病的遺傳，分子甚至行為方面。研究人員由Catherine C. Kaczorowski博士領(lǐng)導(dǎo)，該博士是緬因州巴爾港杰克遜實(shí)驗(yàn)室阿爾茨海默氏癥研究的副教授和Evnin家庭主席，她的研究生，第一作者Sarah Neuner指出，小鼠模型阿爾茨海默氏癥的突變對(duì)于定義高風(fēng)險(xiǎn)以及保護(hù)性基因和疾病機(jī)制以及有效測試新的潛在干預(yù)措施和治療方法非常重要。

在這項(xiàng)研究中，研究人員測試了這樣一種觀點(diǎn)，即將更多真實(shí)世界的遺傳變異納入阿爾茨海默氏癥的小鼠模型中將改善模型的可譯性 - 這意味著這一發(fā)現(xiàn)將更有可能與人類疾病的許多復(fù)雜特征相媲美。為此，他們將家族性阿爾茨海默氏癥(5XFAD)的成熟小鼠模型與遺傳多樣化的小鼠組合在一起。因此，該轉(zhuǎn)基因小鼠家族的所有成員都攜帶高風(fēng)險(xiǎn)的人類家族性阿爾茨海默氏癥基因，但其他基因組成則具有非常不同的基因組成。對(duì)這一新的小鼠組(統(tǒng)稱為AD-BXD)的詳細(xì)分析顯示出與阿爾茨海默氏癥的遺傳，分子，病理和認(rèn)知特征的高度重疊。此外，在存在相同的阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)基因的情況下，

通過一系列比較分析，研究小組還發(fā)現(xiàn)，一種常用于產(chǎn)生阿爾茨海默氏癥轉(zhuǎn)基因小鼠模型的小鼠品系C57BL / 6J具有減少阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)因子基因影響的恢復(fù)因子。這一新發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)重要意義。首先，它表明具有這種遺傳背景的阿爾茨海默氏癥小鼠模型可能不適合測試新型治療劑，并且可能解釋使用當(dāng)前阿爾茨海默氏癥轉(zhuǎn)基因小鼠模型的藥物篩選研究的不良預(yù)測能力。其次，通過使用AD-BXD組，可以精確鑒定來自C57BL / 6J菌株的保護(hù)性基因及其機(jī)制，從而為阿爾茨海默氏癥的預(yù)防提供新的候選靶標(biāo)。

作者指出，AD-BXD專家組代表了一種新工具，可以更好地了解正常衰老和阿爾茨海默氏癥的異質(zhì)性，并精確識(shí)別導(dǎo)致遺傳和環(huán)境疾病風(fēng)險(xiǎn)因素恢復(fù)能力的分子因子。

“能夠以穩(wěn)健和可重復(fù)的方式模擬遺傳多樣性及其對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠疾病風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)原力的多方面影響的能力將使研究界能夠更快地了解阿爾茨海默氏癥的復(fù)雜性，”Suzana說。 Petanceska，博士，NIA神經(jīng)科學(xué)部的項(xiàng)目主任，負(fù)責(zé)監(jiān)督Resilience-AD項(xiàng)目。“這一新資源增加了一系列新的NIA / NIH計(jì)劃，這些計(jì)劃產(chǎn)生了數(shù)據(jù)，分析和研究工具，以便為阿爾茨海默氏癥提供更有效和預(yù)測性的藥物開發(fā)。”

Kaczorowski的團(tuán)隊(duì)是通過Resilience-AD計(jì)劃支持的10個(gè)多學(xué)科和多機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)之一，該計(jì)劃是NIA支持的一系列開放科學(xué)聯(lián)盟之一。Resilience-AD于2017年推出，旨在解決為什么以及如何使一些人保持癡呆癥，盡管阿茲海默氏癥具有高遺傳或生物標(biāo)志物風(fēng)險(xiǎn)。該計(jì)劃旨在產(chǎn)生更深入的機(jī)制理解，了解遺傳和環(huán)境因素如何相互作用，并為阿爾茨海默病高風(fēng)險(xiǎn)人群提供認(rèn)知恢復(fù)能力，并確定藥物和非藥物預(yù)防策略的新治療目標(biāo)。