雖然今天很難想象，但直到第二次世界大戰(zhàn)之后 - 接觸煙草的肺癌風(fēng)險(xiǎn)的知識才會發(fā)展 - 美國軍方的口糧包括卷煙。不久之后，科學(xué)家開始通過流行病學(xué)研究開始研究殺手煙草的蹤跡，比較吸煙者和非吸煙者群體。他們指出，個(gè)體易感性似乎是癌癥和成癮的一個(gè)因素，并且在20世紀(jì)80年代，產(chǎn)生了第一個(gè)將遺傳因素與人類肺癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來的證據(jù)。

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心流行病學(xué)和生物數(shù)學(xué)教授Christopher I. Amos博士于2011年9月7日在美國國立衛(wèi)生研究院Bethesda校區(qū)舉行的Masur Auditorium講臺上介紹了我們目前對吸煙與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間復(fù)雜的遺傳和環(huán)境關(guān)系的理解。他的演講是由國家人類基因組研究所(NHGRI)校內(nèi)研究部組織的第九屆年度杰弗里·特倫特癌癥研究講座。

特倫特講座的特色是一位著名的癌癥研究人員參加了NHGRI校內(nèi)計(jì)劃創(chuàng)始人的講座。Amos博士領(lǐng)導(dǎo)著一個(gè)名為肺癌聯(lián)盟遺傳流行病學(xué)的協(xié)作小組的協(xié)調(diào)中心。

像阿莫斯博士這樣的研究人員將吸煙者歸類為100倍或以上的人。Amos博士引用了位于圣路易斯華盛頓大學(xué)的Laura Beirut的工作，他說，在吸煙超過100支的人中，80%的人發(fā)展了煙草依賴，而20%的人沒有。

近幾十年來，該領(lǐng)域的研究取得了進(jìn)展。20世紀(jì)60年代早期的初步研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的親屬患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但直到20世紀(jì)80年代研究人員才提出將遺傳因素與肺癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來的證據(jù)時(shí)才證實(shí)這些風(fēng)險(xiǎn)。第一個(gè)關(guān)于肺癌的遺傳流行病學(xué)研究考慮了個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，而不是將人群分類為一個(gè)龐大的群體。然后，在1986年，NHGRI高級調(diào)查員Joan Bailey-Wilson，Ph.D。和合作者表明，即使在調(diào)整吸煙后，肺癌在某些家庭中也更為普遍。

1990年，Bailey-Wilson博士的研究小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)統(tǒng)計(jì)證據(jù)，即一種特定的遺傳因素會增加一個(gè)人患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。2004年，Bailey-Wilson博士及其合作者，包括Amos博士和遺傳流行病學(xué)聯(lián)盟的其他成員，確定了人類基因組中第一個(gè)增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)的肺癌區(qū)域。2008年，Amos博士領(lǐng)導(dǎo)了一個(gè)小組，該小組確定了染色體15q上肺癌的常見風(fēng)險(xiǎn)等位基因，這導(dǎo)致了許多其他研究肺癌風(fēng)險(xiǎn)和該染色體區(qū)域的尼古丁依賴基因。等位基因是從每個(gè)親本遺傳的個(gè)體的替代基因形式，在這種情況下，使它們具有更高的肺癌風(fēng)險(xiǎn)。

美國公眾幾乎普遍了解吸煙的危害。阿莫斯博士的遺傳流行病學(xué)領(lǐng)域的研究人員繼續(xù)了解肺癌以及它所呈現(xiàn)的持續(xù)的公共衛(wèi)生問題。使用連鎖分析 - 追蹤家系中的特征并將遺傳因素與特征聯(lián)系起來 - 他們可以發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)等位基因(以替代形式遺傳的基因)。通過進(jìn)行大型全基因組關(guān)聯(lián)研究，掃描許多不同個(gè)體的基因組以獲得可預(yù)測疾病的遺傳標(biāo)記，他們可以找到常見的低風(fēng)險(xiǎn)等位基因。在不同疾病基因中具有多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人具有更高的患癌癥的可能性。

這些分析的結(jié)果揭示了吸煙與肺癌之間的關(guān)系。例如，我們現(xiàn)在明白肺癌患者的親屬 - 他們也是吸煙者 - 患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)高出2.5%。并且，p53基因中罕見突變的人已被證明具有更高的肺癌風(fēng)險(xiǎn)以及更高的乳腺癌，肉瘤，白血病和其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

阿莫斯博士描述了研究人員提出的問題越來越復(fù)雜，并表明這些問題正在導(dǎo)致答案 - 以及更多問題。例如，他們發(fā)現(xiàn)與白人男性吸煙量相同的非裔美國男性患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)高出30%。西班牙裔群體的風(fēng)險(xiǎn)低于白種人。阿莫斯博士解釋說，復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素可能會導(dǎo)致這些差異。

阿莫斯博士在他的研究中如此廣泛地合作的一個(gè)主要原因是因?yàn)樗仨氀芯看罅康娜恕τ谥荚诎l(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)等位基因的連鎖研究，他需要那些診斷為肺癌的人及其家人的樣本。不幸的是，肺癌常常在他們參與之前殺死潛在的研究參與者。因此，大型財(cái)團(tuán)是這種疾病中遺傳流行病學(xué)的關(guān)鍵，可以找到有足夠生活成員的家庭。

研究人員正在研究尼古丁(一種在煙草中發(fā)現(xiàn)的化合物)在癌癥依賴和傳播中的作用。Amos博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)將15q染色體上煙堿型乙酰膽堿受體的變異與肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加聯(lián)系起來。煙堿受體是細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì)分子，其識別并且對尼古丁敏感。其他研究人員證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)以及這些受體與吸煙行為的關(guān)聯(lián)。Amos博士討論了煙堿受體在肺部支氣管上皮細(xì)胞中高水平表達(dá)的發(fā)現(xiàn)，這可以解釋為什么尼古丁在癌癥增殖中發(fā)揮作用。

15q染色體上的煙堿乙酰膽堿受體基因座中的一種常見基因變體被認(rèn)為對癌癥具有相對較大的影響，研究人員或rs16969968稱之為Big先生。當(dāng)研究人員對Big先生施加壓力時(shí)，還會出現(xiàn)其他問題：

這種變體與化學(xué)成癮形式有什么聯(lián)系?

這種變異如何影響吸煙，兩性之間是否存在差異?

它是肺癌基因還是吸煙基因?

為什么患有此等位基因的人的肺癌風(fēng)險(xiǎn)會隨著年齡的增長而降低?

這個(gè)等位基因與其他類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有什么關(guān)系?

Amos博士說，肺癌研究的未來在于跨學(xué)科研究小組，這些小組可以從不同的方向處理肺癌風(fēng)險(xiǎn)和吸煙的遺傳問題。在他自己的研究目標(biāo)的最重要的是篩選高風(fēng)險(xiǎn)人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)，以幫助他們做出重要的生活選擇 - 尤其是避免吸煙。

阿莫斯博士獲得博士學(xué)位。在Robert Elston博士的指導(dǎo)下在路易斯安那州立大學(xué)進(jìn)行生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和遺傳學(xué)研究?，F(xiàn)任NHGRI高級研究員Joan Bailey-Wilson博士和Alec Wilson博士。隨后，他在國家癌癥研究所和國家關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼和皮膚病研究所接受了博士后培訓(xùn)。他自1993年以來一直在德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心任教。他是國際遺傳流行病學(xué)會的前任主席，并獲得多項(xiàng)榮譽(yù)，包括國際遺傳流行病學(xué)學(xué)會領(lǐng)導(dǎo)獎和Margaret和James A. Elkins Jr. UT MD安德森癌癥中心的教師成就獎。