43.遺傳性痙攣性截癱

概述

遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）是一組以漸進(jìn)性雙下肢

痙攣性截癱、步態(tài)異常為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性病。本組疾病具有明顯的臨

床和遺傳異質(zhì)性。臨床表型分為單純型和復(fù)雜型兩大類，遺傳方式分為常染體顯

性遺傳、常染體隱性遺傳和X連鎖遺傳。單純型HSP神經(jīng)系統(tǒng)受累較為集中，

以緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱瘓為主要表現(xiàn)，可合并高張力性排尿障礙和輕度深感

覺障礙。復(fù)雜型HSP則在此基礎(chǔ)上合并其他神經(jīng)系統(tǒng)損害，如共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、癲

癇、錐體外系受累、周圍神經(jīng)病等。目前已發(fā)現(xiàn)HSP的致病基因超過70種，還有

部分類型已經(jīng)在染體初步定位，但尚未明確具體致病基因。主要類型與相應(yīng)致病

基因，見表43-1。

疾病

AD-HSP

AR-HSP

X連鎖HSP

表43-1遺傳性痙攣性截癱主要類型與相應(yīng)致病基因

致病基因

ATL1、SPAST、NIPA1、WASHC5、ALDH18A

KIF5A、RTN2、HSPD1、BSCL2、REEP1、

ZFYVE27、SLC33A1、VAMP1

CYP7B1、SPG7、SPG11、ZFYVE26、ERLIN2、

SPART、SPG21、B4GALNT1、DDHD1、

KIF1A、FA2H、PNPLA6、C19orf12、GJC2、

NT5C2、GBA2、AP4B1、AP5Z1、TECPR2、

AP4M1、AP4E1、AP4S1、VPS37A、DDHD2、

C12orf65、CYP2U1、TFG、ARL6IP1、

ERLIN1、AMPD2、ENTPD1、IBA57、MAG、

CAPN1、FARS2、ALDH3A2、ALS2、KIF1C、

MARS2、MTPAP、AFG3L2、SACS

L1CAM、PLP1、SLC16A2

復(fù)雜型HSP異質(zhì)性強(qiáng)，疾病表型與肌萎縮側(cè)索硬化、共濟(jì)失調(diào)、腦白質(zhì)病

變、周圍神經(jīng)病存在重疊，在分類有一定爭(zhēng)議，診治方法也差異較大。單純型HSP

是遺傳性痙攣性截癱的經(jīng)典類型，存在更多共性。下面以常見的單純型HSP4型（或SPG4）

為代表，介紹相關(guān)診療常規(guī)。

病因和流行病學(xué)

遺傳性痙攣性截癱4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的單純型遺傳性

痙攣性截癱。HSP4是最常見的常染體顯性HSP（autosomaldominantHSP，AD-

HSP），占所有AD-HSP的40％～45％。

HSP總體患病率約在2/100000～6/100000。愛爾蘭的流行病學(xué)研究顯示，

單純型AD-HSP患病率為1.27/100000。

臨床表現(xiàn)

HSP4型通常在青年早期（但1歲至76歲起病均有報(bào)道）隱匿起病。主要表現(xiàn)

為緩慢進(jìn)展的雙下肢痙攣性癱瘓，查體可見錐體束征（腱反射亢進(jìn)，踝陣攣陽性、

病理征陽性）。雙上肢反射也可亢進(jìn)，但一般不影響上肢活動(dòng)。超過一半的患者會(huì)

有下肢近端力弱表現(xiàn)。約50％的患者查體中可發(fā)現(xiàn)雙踝音叉震動(dòng)覺減低

（一般不會(huì)消失），另約1/3的患者有排尿障礙。

隨著年齡增長(zhǎng)，疾病逐漸進(jìn)展，約20％的患者最終會(huì)喪失行走能力。在同

一家系中，攜帶同一突變的不同患者，臨床癥狀輕重可有較大差異。

輔助檢查

輔助檢查對(duì)診斷和鑒別診斷非常重要。HSP4型輔助檢查如下：

1.頭MRIHSP4頭MRI可正常，部分患者可見輕度腦白質(zhì)病變，胼胝體略變薄、

小腦輕度萎縮等，但一般不具特異性。頭MRI檢查更多是為了除外其他引起痙

攣性截癱的腦部疾患。

2.脊髓MRIHSP4型脊髓MRI一般無異常信號(hào)，部分患者可見脊髓輕度變細(xì)。

脊髓MRI更多是為了除外其他引起雙下肢痙攣性截癱的頸髓（包括延髓頸髓交

界處）、胸髓疾病，如脊髓炎、多發(fā)性硬化等。

3.誘發(fā)電位檢查雙下肢運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位檢查均可發(fā)現(xiàn)波幅

下降或消失，潛伏期延長(zhǎng)等異常，與臨床癥狀有一定相關(guān)性。

4.肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度HSP4型的肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度一般正常，

主要用于與復(fù)雜型HSP的檢查及與其他疾病相鑒別。

5.基因檢測(cè)HSP4型為基因缺陷性疾病，基因檢測(cè)是最重要的病因診斷。

HSP4型致病突變約80％為微小突變，20％為大片段缺失或重復(fù)。對(duì)于微小突變，

一般采用高通量測(cè)序，一次性完成全部外顯子測(cè)序。同時(shí)遺傳性痙攣性截癱亞型

眾多，臨床表現(xiàn)相似，從臨床上區(qū)分非常困難，可通過包含所有HSP基因的panel一

次性檢測(cè)，提高檢出率。SPAST基因大片段缺失或重復(fù)可采用多重連接探針擴(kuò)增

技術(shù)（MLPA）或定量PCR等方法進(jìn)行檢測(cè)。

診斷

青年早期起病的雙下肢痙攣性癱瘓，合并雙踝音叉震動(dòng)覺減低、排尿障礙，

除外脊髓炎、脊髓壓迫等其他疾病，部分患者有遺傳家族史?？膳R床疑診遺傳性痙攣性

截癱。其中HSP4型為最常見類型?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)SPAST基因致病性缺陷可確診。

鑒別診斷

HSP4型的鑒別診斷分為兩個(gè)層面。首先需與其他造成雙下肢截癱的疾病相

鑒別，包括獲得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需與遺傳性痙攣性截癱的其他亞

型相鑒別。需重點(diǎn)鑒別的疾病如下：

1.脊髓壓迫或牽拉脊髓型頸椎病或較為少見的胸段脊髓壓迫以及脊髓栓

系等結(jié)構(gòu)壓迫或牽拉性病因，可造成雙下肢截癱，需通過影像學(xué)檢查鑒別。

2.脊髓血管病可造成橫貫性或部分橫貫性脊髓損害，造成雙下肢截癱、感覺

障礙及尿便障礙。動(dòng)脈疾病常急性起病，但靜脈疾病，如脊髓動(dòng)靜脈畸形，可緩慢上

升性發(fā)展。

3.脊髓炎（感染性或自身免疫性）脊髓感染性炎癥，特別是HTLV-1所致熱

帶痙攣性截癱需與遺傳性痙攣性截癱重點(diǎn)鑒別。另外，梅毒螺旋體感染所致脊髓癆，

也可造成雙下肢截癱。血清學(xué)及腦脊液抗體檢測(cè)可資鑒別。自身免疫性脊髓炎，如視神

經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化，同樣可造成橫貫或部分橫貫脊髓損害，但

260