科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的肌肉干細(xì)胞亞型。這些細(xì)胞具有建立和再生新肌肉的能力，使其成為基因療法發(fā)展的有趣靶標(biāo)。

第二天爬過285級(jí)臺(tái)階到柏林Siegessäule或Victory Column的觀景臺(tái)的任何人，可能都會(huì)有很多酸痛的肌肉。攀登許多臺(tái)階甚至進(jìn)行常規(guī)運(yùn)動(dòng)等非常規(guī)活動(dòng)都會(huì)使肌肉承受巨大壓力。此類活動(dòng)會(huì)在肌肉纖維上產(chǎn)生細(xì)微的眼淚，然后身體自行修復(fù)。

即使發(fā)生傷害，肌肉也會(huì)激活內(nèi)源性再生程序：肌肉干細(xì)胞(稱為衛(wèi)星細(xì)胞)的儲(chǔ)備供應(yīng)存在于肌肉纖維周圍，對(duì)于修復(fù)受損的肌肉細(xì)胞至關(guān)重要。這些衛(wèi)星細(xì)胞在導(dǎo)致肌肉再生的過程中產(chǎn)生新的肌肉纖維。人們到老年都可以保持這種能力。研究人員對(duì)這些細(xì)胞特別感興趣，因?yàn)樗鼈兛梢詾榧∪饧膊』颊叩男轮委煼椒ㄌ峁┌袠?biāo)。

高估蛋白質(zhì)

研究人員以前認(rèn)為，某種蛋白質(zhì)-轉(zhuǎn)錄因子PAX7-在肌肉再生中起關(guān)鍵作用。西蒙娜·斯普勒(Simone Spuler)教授說：“產(chǎn)生新肌肉的細(xì)胞具有巨大的潛力，可以開發(fā)基因療法來治療肌肉萎縮。實(shí)際上，PAX7被認(rèn)為是構(gòu)建人造衛(wèi)星細(xì)胞的特征。”這位科學(xué)家和醫(yī)師是實(shí)驗(yàn)和臨床研究中心(ECRC)的研究組負(fù)責(zé)人，該中心是赫爾姆霍茲協(xié)會(huì)(MDC)和柏林慈善大學(xué)-馬克斯·德爾布呂克分子醫(yī)學(xué)中心的聯(lián)合機(jī)構(gòu)，也是柏林大學(xué)醫(yī)學(xué)系的負(fù)責(zé)人MDC。她的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已在《自然通訊》雜志上發(fā)表過文章沒有PAX7，肌肉就有可能生長(zhǎng)和再生。這項(xiàng)研究的特征是衛(wèi)星細(xì)胞以前未知的亞型，它可能在未來肌肉干細(xì)胞基因治療的發(fā)展中起重要作用。

Spuler實(shí)驗(yàn)室的資深科學(xué)家，該研究的主要作者安德烈亞斯·瑪格(Andreas Marg)博士說：“這些發(fā)現(xiàn)肯定會(huì)使該領(lǐng)域的許多研究人員感到驚訝。”最初他以轉(zhuǎn)錄因子對(duì)肌肉生長(zhǎng)至關(guān)重要的假設(shè)為指導(dǎo)。“我以前將研究重點(diǎn)放在PAX7陽(yáng)性細(xì)胞上。我們的發(fā)現(xiàn)使我們走上了一條新道路。”

新的肌肉盡管mutatio

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研究小組將這一發(fā)現(xiàn)歸功于一個(gè)年輕女孩：拉文(Lavin)自出生以來就患有遺傳性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，并且是這項(xiàng)研究的主角。拉文擁有一個(gè)健康人的所有肌肉，但她的每塊肌肉都很小。她的脊椎肌肉特別受到這種疾病的影響。Lavin的胳膊和腿很結(jié)實(shí)，但她呼吸困難，難以向前彎曲和抬起頭。

Spuler認(rèn)為PAX7對(duì)于每個(gè)單元格都不一樣重要。這可以解釋為什么Lavin可以走路和爬得比較好，但橫diaphragm膜幾乎沒有力量，這會(huì)引起呼吸問題。基因分析表明，PAX7的基因在Lavin中受到了破壞。她的細(xì)胞無法產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)。慕尼黑大學(xué)醫(yī)院于2017年發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)。此后不久，Spuler和Marg得知了這種極為罕見的突變-以前沒有描述過。拉文和她的父母一起去了柏林布赫校區(qū)，科學(xué)家在那里采集了她的肌肉組織樣本。瑪格采用了一種新的程序來濾除拉文的衛(wèi)星細(xì)胞，然后將其植入小鼠體內(nèi)。他觀察到，盡管缺乏PAX7，但Lavin細(xì)胞中的新肌肉纖維仍在生長(zhǎng)。

我們也許可以使用CRISPR-Cas9基因編輯工具開發(fā)Lavin的基因療法。然而，要修復(fù)有缺陷的基因，CRISPR-Cas9將必須特異地靶向軸向肌肉組織的細(xì)胞，而這還不可能。”

西蒙妮·斯普勒教授

但是Spuler的實(shí)驗(yàn)室正在努力研究如何修復(fù)肌肉細(xì)胞中的缺陷基因。對(duì)于Lavin和她的家人，這項(xiàng)研究給人們帶來了一線希望，希望能找到合適的療法。

肌肉干細(xì)胞的新亞型

Marg和Spuler與MDC的許多同事以及國(guó)外機(jī)構(gòu)的科學(xué)家合作進(jìn)行了這項(xiàng)研究。柏林醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所(BIMSB)的Nikolaus Rajewsky教授的研究小組將Lavin細(xì)胞與健康人捐贈(zèng)的細(xì)胞進(jìn)行了比較。單細(xì)胞分析可單獨(dú)查看每個(gè)細(xì)胞的活性，揭示了以前未知的細(xì)胞群體。在大約20%的供體中，即使遺傳信息存在于細(xì)胞中，大多數(shù)激活的衛(wèi)星細(xì)胞也不會(huì)產(chǎn)生任何PAX7。研究小組反而在那些缺少轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了其他東西：CLEC14A，一種在許多血管細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)在Lavin的肌肉干細(xì)胞中高度表達(dá)。

這項(xiàng)新研究描述了以前未知的衛(wèi)星細(xì)胞亞型。首先，研究人員在衛(wèi)星細(xì)胞所在的干細(xì)胞生態(tài)位中鑒定了這些細(xì)胞。其次，這些細(xì)胞中不存在PAX7。第三，替代地存在其他特征性蛋白質(zhì)，例如CLEC14A。第四，新的肌肉纖維可以從該細(xì)胞群體中獲得。

迄今為止，只有具有PAX7的細(xì)胞才被視為涉及衛(wèi)星細(xì)胞的基因治療研究的靶標(biāo)。這項(xiàng)新研究表明，發(fā)現(xiàn)的亞型也應(yīng)在治療發(fā)展中發(fā)揮作用。