人體微生態(tài)產(chǎn)業(yè)正吸引一波新的巨頭玩家入局。

從2016年羅氏、輝瑞聯(lián)合領(lǐng)投Second Genome B輪4260萬美元，到2017年強(qiáng)生參與BiomXA輪2400萬美金融資，再到2018年百時(shí)美施貴寶參投Vedanta Biosciences C輪4550萬美金融資，2019年阿斯利康豪擲2000萬美金與SeresTherapeutics聯(lián)合研究利用微生物候選藥物改善免疫療法效果…… 一系列數(shù)據(jù)顯示，醫(yī)療圈里最賺錢的藥企巨頭們對(duì)人體微生態(tài)領(lǐng)域“下手了”。

從制藥領(lǐng)域跨向人體微生態(tài)，近幾年，藥企巨頭為何對(duì)此豪擲千金，并且樂此不彼? 我們梳理近幾年(人體)腸道微生物領(lǐng)域研究進(jìn)展，各藥企巨頭在免疫療法(PD-1)領(lǐng)域的競爭，以及其投資的人體微生態(tài)公司大量資料后發(fā)現(xiàn)，人體微生態(tài)，已然成為藥企巨頭間免疫療法之爭的下一個(gè)戰(zhàn)場。

人體微生物的抗癌潛力

藥企巨頭們?nèi)刖值牡讱馐紫葋碜钥蒲蓄I(lǐng)域的突破。

2013年到2018年間，業(yè)界諸多重磅研究證明，人體微生物能提升癌癥免疫療法的療效。

2015年，法國古斯塔夫·魯西癌癥中心，一位名叫Bertrand Routy的博士生，每天都會(huì)例行去醫(yī)院收集癌癥患者的糞便樣本。對(duì)于他這一舉動(dòng)，醫(yī)院醫(yī)生不知甚解，甚至嘲笑他，給他取了個(gè)外號(hào)：便便先生。

此時(shí)的Routy，實(shí)際上在進(jìn)行一項(xiàng)自2013年開始，由古斯塔夫·魯西癌癥中心Laurence Zitvogel博士領(lǐng)導(dǎo)的小組和美國國家癌癥研究所免疫學(xué)家Romina Goldszmid博士、Giorgio Trinchieri博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展的關(guān)于利用腸道微生物提高人們對(duì)抗癌治療反應(yīng)的研究。他們發(fā)現(xiàn)，腸道中具有多形擬桿菌和脆弱類桿菌的小鼠，在接受CTLA-4抗體治療時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出更好的治療效果;而無菌小鼠的腫瘤則對(duì)該治療幾乎沒有響應(yīng);在給無菌小鼠移植特定菌株后，可以增強(qiáng)CTLA-4抗體療法的有效性。

無獨(dú)有偶，來自美國芝加哥大學(xué)癌癥臨床醫(yī)生Thomas Gajewski也觀察到，雙歧桿菌微生物增加了小鼠對(duì)癌癥免疫治療的反應(yīng)。“這些腸道細(xì)菌能提高一些免疫細(xì)胞消滅腫瘤的能力。” 不過，此時(shí)的Laurence Zitvogel和ThomasGajewski都僅僅是在小鼠身上做的試驗(yàn)。 “這畢竟是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用在人身上也會(huì)有這種效果嗎?”人們不禁疑問。 2017年，Laurence Zitvogel邁出了關(guān)鍵性的一步，將這一實(shí)驗(yàn)應(yīng)用在臨床上。該團(tuán)隊(duì)對(duì)接受過PD-1抑制劑治療的249例癌癥患者進(jìn)行了分析，其中69例患者因常規(guī)原因(如牙科治療或尿路感染)，在接受PD-1治療前后服用了抗生素。

最終的觀察結(jié)果卻令人震驚。那些服用抗生素的癌癥患者，因?yàn)榭股貙?dǎo)致腸道菌群紊亂，在接受PD-1抑制劑治療之后，癌癥很快就復(fù)發(fā)，總體生存期竟然比未服用抗生素的患者縮短了近45%。

研究人員還將人類患者的腸道微生物移植到無菌小鼠身上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植那些治療有效的患者的腸道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑制劑治療同樣會(huì)有效，而移植無效患者的腸道微生物，治療也就無效。

Thomas Gajewski團(tuán)隊(duì)也不甘落后。他們對(duì)42名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的糞菌構(gòu)成進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在免疫療法起到了較好療效的患者中大量存在著雙歧桿菌和其它幾個(gè)菌株。當(dāng)團(tuán)隊(duì)將對(duì)免疫療法有反應(yīng)的患者的糞便轉(zhuǎn)移到無菌小鼠體內(nèi)后，這些小鼠成功響應(yīng)了PD-1、PD-L1的治療，并顯著增強(qiáng)了腫瘤免疫應(yīng)答和腫瘤控制。 2017年11月，Wargo、Gajewski和Zitvogel在《Nature》上發(fā)表研究結(jié)果《Gut microbes can shape responses to cancer immunotherapy》，正式證實(shí)腸道微生物對(duì)腫瘤的治療效果。

“所有這些結(jié)論非常令人興奮。”波士頓兒童醫(yī)院微生物學(xué)家Neeraj Surana說，“它們?yōu)閷⑽⑸锟茖W(xué)應(yīng)用到臨床治療提供了可能性。” 研究結(jié)果為藥企巨頭們打下了一劑興奮劑，大家盯著這塊將要成型的大蛋糕，摩肩擦掌。

藥企巨頭免疫療法之爭

PD-1腫瘤免疫療法的激烈競爭，將大家往前推了一步。 梳理PD-1藥物研究歷史，我們不難發(fā)現(xiàn)，人體微生物在治療腫瘤上取得突破性研究的那一時(shí)期，實(shí)際上也是藥企巨頭們?cè)谝訮D-1為代表的腫瘤免疫療法上競爭最激烈的幾年。 免疫療法的熱門方向有免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞治療、治療性抗體、癌癥疫苗等。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1由于適應(yīng)癥廣、副作用小，備受追捧。

現(xiàn)已上市的PD-1/PD-L1藥物中最為大家熟知的兩個(gè)藥物是Opdivo和Keytruda。其中，Opdivo 2012年公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果“18%的非小細(xì)胞肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的腎癌患者得到了緩解，起效的病人中有66%的療效持續(xù)超過一年”【1】驗(yàn)證了PD-1的價(jià)值，也拉開了藥企巨頭PD-1免疫療法爭奪戰(zhàn)。 截至2017年，三種針對(duì)PD-1的藥物，三種針對(duì)PD-L1的藥物通過FDA的批準(zhǔn)，在美國以及其它國家上市。

之后，兩三年時(shí)間，PD-1免疫療法就讓藥企巨頭們看到了其價(jià)值。 據(jù)報(bào)道，僅2017年P(guān)D-1/PD-L1全球市場峰值就高達(dá)350億美元。全球銷售藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)則顯示，2018年默沙東的Keytruda營收71.71億美元，增長高達(dá) 88%; 百時(shí)美施貴寶的Opdivo營收67.35億美元，增速36%。兩款藥也成為全球十大暢銷藥。

受適應(yīng)癥范圍小，未在中國上市等因素影響的羅氏&輝瑞的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi銷售額也分別達(dá)到7.89、6.33億美元。

參照近幾年幾大藥企巨頭收入，我們發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物對(duì)藥企巨頭的增長越來越至關(guān)重要。

以百時(shí)美施貴寶和默沙東為例，2018年百時(shí)美施貴寶總銷售額為182.61億美金，其中Opdivo(O藥)貢獻(xiàn)了67.4億美金，占比超過1/3，使百時(shí)美施貴寶的全球排名躍升3位;默沙東Keytrud則為其全年收入貢獻(xiàn)了近72億美金，占比超1/5多。

可以說，國外藥企巨頭們已開始將PD-1免疫療法當(dāng)成新一輪競爭的關(guān)鍵突破口。 更何況，背后還有中國藥企虎視眈眈。 2018年國內(nèi)君實(shí)生物的特瑞普利單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗三款PD-1抑制劑先后獲批上市，且定價(jià)低于國外20%以上。

加上已提交上市申請(qǐng)的百濟(jì)神州的BGB-A317、阿斯利康的Imfinzi、羅氏的Tecentrip，形成“4+4”的PD-1上市藥品格局。分別是4 個(gè)進(jìn)口藥 Opdivo、Keytruda、Imfinz、Tecentriq，和4個(gè)國產(chǎn)新特瑞普利、信迪利、卡瑞利珠、特雷利珠。

除此之外，國內(nèi)還有一批PD-1正在臨床試驗(yàn)。而且，從公布的數(shù)據(jù)上看，國內(nèi)PD-1單抗藥物和國外已上市的單抗療效在伯仲之間，尤其是信達(dá)生物、信迪利單抗效果顯著，其癌癥控制率和有效率都名列前茅，給一眾外國巨頭藥企造成極大壓力。

于是，從人體微生物科研領(lǐng)域的突破到(PD-1)免疫療法之爭，在內(nèi)生發(fā)展需求和和外部市場潛力雙重因素驅(qū)動(dòng)下，藥企巨頭對(duì)人體微生態(tài)領(lǐng)域“下手了”。

人體微生態(tài)，免疫療法的下一個(gè)戰(zhàn)場

藥企巨頭們“下手”的第一件事，也是最為關(guān)鍵的一件事，就是借助人體微生物組，提升PD-1抑制劑對(duì)癌癥的療效。

眾所周知，PD-1抑制劑雖然可以讓部分患者長期生存，但遺憾的是，它仍然不是戰(zhàn)勝癌癥的最終福音，依然有較大的缺陷：有效率低!在臨床中，PD-1抑制劑僅對(duì)25%左右的患者有效果。

【2】 簡單概括就是，PD-1抑制劑雖然一旦起效，療效可能持續(xù)很長時(shí)間，但它僅對(duì)部分患者有療效。

于是，可以提升腫瘤免疫療法療效的人體微生物組，成了藥企巨頭不約而同的選擇。

來自CNBC的報(bào)道顯示，美國大量風(fēng)險(xiǎn)投資正進(jìn)入人體微生物領(lǐng)域。從2011年到2015年，對(duì)微生物組初創(chuàng)企業(yè)投入的資金增長了458.5%，達(dá)到1.146億美元。2016年，基于人體微生物組的公司已經(jīng)籌集了6.169億美元。 我們整理眾多人體微生物明星公司資本信息發(fā)現(xiàn)，其中大部分公司背后都有藥企巨頭們的身影浮現(xiàn)。

兩家藥企的PD-1藥物先后在2016年、2017年獲得FDA批準(zhǔn)并在國外上市，且年收入多年占據(jù)世界十大藥企排行榜前三，但依然對(duì)利用人體微生物組開發(fā)藥物保持著極大的關(guān)注。

2016年4月，輝瑞和羅氏聯(lián)合投資了專注于利用人體微生物組開發(fā)藥物的公司Second Genome B輪共4260萬美金，企圖通過Second Genome的微生物組發(fā)現(xiàn)平臺(tái)研究胰島素敏感性和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的一系列適應(yīng)癥，開發(fā)針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的微生物組介導(dǎo)靶點(diǎn)的小分子抑制劑。

此輪投資中，輝瑞風(fēng)險(xiǎn)投資執(zhí)行董事Elaine Jones博士和羅氏風(fēng)險(xiǎn)投資基金負(fù)責(zé)人Carole Nuechterlein加入Second Genome董事會(huì)，負(fù)責(zé)推動(dòng)雙方合作的推進(jìn)?！?019年3月，輝瑞和羅氏再次追加了2500萬美元B輪投資。」

緊跟著，阿斯利康、百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生、默沙東也先后入局。

2017年，強(qiáng)生參與投資了專注于噬菌體療法的人體微生物企業(yè)BiomX A輪2400萬美金，借其微生物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)XMarker發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證專有的細(xì)菌靶標(biāo)，并針對(duì)這些靶標(biāo)來定制工程化的噬菌體，對(duì)肝臟疾病、癌癥和IBD等疾病開展治療。融資當(dāng)天，BiomX首席執(zhí)行官Jonathan Solomon表示，“除了發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)之外，我們相信我們的微生物組分析在肝臟疾病，癌癥和IBD等主要疾病領(lǐng)域開發(fā)新一類生物標(biāo)志物方面具有巨大潛力。”

百時(shí)美施貴寶則于2018年與微生物藥物療法公司VedantaBiosciences牽手，參與其C輪2700萬美金投資，并宣布聯(lián)合開展臨床試驗(yàn)合作，評(píng)估Vedanta Biosciences VE800(微生物組候選藥物，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者)與Opdivo聯(lián)合使用，對(duì)治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥的療效提升。百時(shí)美施貴寶還計(jì)劃對(duì)Vedanta進(jìn)行財(cái)務(wù)投資。

與前面幾家巨頭不同。阿斯利康和默沙東并未采取直接投資的方式進(jìn)入人體微生態(tài)領(lǐng)域，而是采取戰(zhàn)略合作的方式入局：阿斯利康牽手Seres Therapeutics，默沙東則聯(lián)合了Evelo Biosciences，雙方目標(biāo)皆明確指向“利用微生物候選藥物聯(lián)合PD-1抑制劑改善癌癥治療效果。”

其中，阿斯利康聚焦利用Seres Therapeutics的微生物組治療候選物SER-401改善黑色素瘤以及其他癌癥抑制劑治療的反應(yīng)，并為此支付了3年2000萬美金的合作費(fèi)用;默沙東則打算測試Evelo Biosciences的治療癌癥的微生物組候選藥物EDP1503與其PD-1抑制劑KEYTRUDA(K藥)聯(lián)合治療結(jié)腸癌、乳腺癌等癌癥的療效。雙方未公布合作費(fèi)用方面信息。

不過，值得一提的是，從時(shí)間和時(shí)機(jī)來看，強(qiáng)生的入局多少顯得有點(diǎn)無奈，其入局人體微生態(tài)的原因很大一部分可能來自在腫瘤免疫療法研究中的不利遭遇。

據(jù)媒體報(bào)道，一直以來，在PD-1領(lǐng)域，強(qiáng)生一直被輝瑞、羅氏、阿斯利康等壓了一頭，研究未取得有效突破。2018年5月，更是對(duì)外宣布終止兩個(gè)CD38抗體daratumumab(商品名Darzalex)與PD-1藥物組合的臨床試驗(yàn)。同時(shí)，其PD-1抗體JNJ-63723283與Darzalex組合在多發(fā)性骨髓瘤患者中的臨床試驗(yàn)也被迫終止。

此次投資BiomX，強(qiáng)生可能希望通過利用微生物來改善其包括抗腫瘤藥物在內(nèi)的一些列藥物的療效，緩解其他巨頭追趕的壓力。

正如BiomX首席執(zhí)行官Jonathan Solomon所說，“我們將開發(fā)獨(dú)特的噬菌體混合物，繼續(xù)推動(dòng)我們的肝臟疾病和結(jié)直腸癌計(jì)劃。” 全球知名市場研究公司IMS一名咨詢顧問在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)，也做出了同樣的預(yù)測，“這些公司不會(huì)放松腫瘤領(lǐng)域，抗腫瘤藥物是其未來市場的主要驅(qū)動(dòng)力。”

未來，人體微生物在腫瘤治療領(lǐng)域上能發(fā)揮多大價(jià)值，我們拭目以待。