中文字幕在线天|亚洲一区二区三区手机版|少妇中文字幕乱码亚洲影视|最好看的久久综合伊人



      

      
  

      

      
	
	

      

      



      

	
      

      
	
      
  	       
      
       中國(guó)基因網(wǎng)您的位置：首頁(yè) >國(guó)內(nèi)研究 >        
      
  
      
		
      
			
      遺傳上消除TOX因子可改善CAR T模型中實(shí)體瘤的根除
      
			
      
				2019-05-29 09:37:51
				?
			  來源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      十年前，研究人員宣布開發(fā)一種稱為CAR(用于嵌合抗原受體)-T的癌癥免疫療法，其中患者再次注入了自己的基因修飾T細(xì)胞，這些T細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。從那以后，CAR T方法(統(tǒng)稱為“過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移”的幾種策略之一)成為新型細(xì)胞免疫治療工具的頭條新聞，最成功地對(duì)抗所謂的“液體癌癥”，如白血病和淋巴瘤。
      

      遺傳上消除TOX因子可改善CAR T模型中實(shí)體瘤的根除
      

      肉瘤和癌癥已被證明對(duì)這些方法更具抵抗力，部分原因是工程化T細(xì)胞一旦滲入腫瘤就逐漸失去抗腫瘤能力。免疫學(xué)家稱這種細(xì)胞疲勞T細(xì)胞“疲憊”或“功能障礙”。
      

      為了解原因，La Jolla免疫學(xué)研究所(LJI)研究人員Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士在過去幾年中發(fā)表了一系列論文，報(bào)道了一種調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)稱為NFAT，打開“下游”基因，削弱T細(xì)胞對(duì)腫瘤的反應(yīng)，從而使T細(xì)胞衰竭。一組這些下游基因編碼稱為NR4A的轉(zhuǎn)錄因子，之前的研究生Joyce Chen表明，腫瘤浸潤(rùn)的CAR T細(xì)胞中NR4A蛋白的遺傳消除改善了腫瘤排斥。然而，在該途徑中與NFAT和NR4A合作的其他參與者的身份仍然未知。
      

      現(xiàn)在，本周在Rao和Hogan實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的本周在線版“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”(PNAS)上發(fā)表的論文提供了一個(gè)更完整的參與者列表，該網(wǎng)絡(luò)建立并維持T細(xì)胞衰竭。該研究采用小鼠模型顯示遺傳上消除了兩個(gè)新因子TOX和TOX2，也改善了CAR T模型中“固體”黑色素瘤的根除。這項(xiàng)工作表明，針對(duì)患者的NR4A和TOX因子的可比較干預(yù)可以將基于CAR T的免疫療法的使用擴(kuò)展到實(shí)體瘤。
      

      該小組首先比較正常與“疲憊”T細(xì)胞樣本中的基因表達(dá)譜，尋找與NR4A平行上調(diào)的因子作為T細(xì)胞功能障礙的共同陰謀。
      

      我們發(fā)現(xiàn)兩種稱為TOX和TOX2的DNA結(jié)合蛋白與NR4A轉(zhuǎn)錄因子一致高表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)表明，像NFAT或NR4A這樣的因子可能會(huì)控制TOX的表達(dá)。“
      

      Hyungseok Seo，博士，Rao實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員和該研究的第一作者
      

      值得注意的是，輸注TOX缺陷的CAR T細(xì)胞的小鼠顯示出比輸注正常細(xì)胞的小鼠更強(qiáng)烈的黑素瘤腫瘤消退。此外，用TOX缺陷的CAR T細(xì)胞處理的小鼠表現(xiàn)出顯著增加的存活率，表明TOX因子的喪失對(duì)抗T細(xì)胞耗盡并且允許T細(xì)胞更有效地破壞腫瘤細(xì)胞。然后該小組首先在小鼠中重現(xiàn)CAR T方案，首先用黑素瘤腫瘤細(xì)胞接種動(dòng)物以建立腫瘤，然后一周后給小鼠注射兩種T細(xì)胞集合中的一種：來自正常小鼠的“對(duì)照”樣品，來自小鼠的樣品經(jīng)基因工程改造，缺乏T細(xì)胞中的TOX和TOX2表達(dá)。
      

      進(jìn)一步的分析使得研究人員走上了一條通向眾所周知的免疫對(duì)手的道路。研究人員表明，TOX因子與NFAT和NR4A聯(lián)合起來促進(jìn)一種稱為PD-1的抑制性受體的表達(dá)，PD-1可以修復(fù)疲憊的T細(xì)胞表面并發(fā)送免疫抑制信號(hào)。
      

      PD-1被稱為檢查點(diǎn)抑制劑的許多單克隆抗體阻斷，這些抗體可抵抗免疫抑制并激活先天性抗癌免疫反應(yīng)。PD-1上TOX，NFAT和NR4A的收斂使分子和免疫學(xué)有意義，并將其置于細(xì)胞和抗體免疫治療方法的匯合之中。
      

      “目前，CAR T細(xì)胞療法對(duì)患有白血病和淋巴瘤等”液體腫瘤“的患者表現(xiàn)出驚人的效果，”Seo說。“但是由于T細(xì)胞耗盡，它們?nèi)匀徊荒苡糜趯?shí)體瘤患者。如果我們通過用小分子治療CAR T細(xì)胞來抑制TOX或NR4A，這種策略可能對(duì)黑色素瘤等實(shí)體癌癥有很強(qiáng)的治療作用。 “。
      
			

			
        
      
			
      
            鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如有侵權(quán)行為，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。
			
      
			
			
      
        
      推薦內(nèi)容