補體激活是先天免疫系統(tǒng)的一個介導(dǎo)炎癥的分支，已被證明可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變中的神經(jīng)變性。具體而言，建議補體系統(tǒng)的激活會加劇與年齡有關(guān)的黃斑變性(AMD)的損害。但是，新的研究將補體在遺傳性眼病性視網(wǎng)膜色素變性的小鼠模型中的作用翻轉(zhuǎn)，表明補體可能起到保護(hù)作用。在某些疾病中減慢視網(wǎng)膜變性的作用。

這項工作今天發(fā)表在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》上的題為“ C3和CR3依賴性小膠質(zhì)細(xì)胞清除保護(hù)色素性視網(wǎng)膜炎中的感光細(xì)胞 ”的論文中。

美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)國立眼科研究所的研究人員證實，補體激活在色素性視網(wǎng)膜炎中與激活的小膠質(zhì)細(xì)胞密切相關(guān)，并且該反應(yīng)通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡的C3-CR3依賴性清除而介導(dǎo)了感光細(xì)胞的適應(yīng)性神經(jīng)保護(hù)作用。感光細(xì)胞通過小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用。

該研究的主要研究者Wai T Wong，醫(yī)學(xué)博士說：“許多研究致力于研究試圖改變免疫系統(tǒng)在遺傳性疾病如色素性視網(wǎng)膜炎中的作用的方法，因為這種治療方法將具有廣泛的適用性，而與患者的病因突變無關(guān)。” NEI視網(wǎng)膜疾病科神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)相互作用首席博士。

“目前涉及色素性視網(wǎng)膜炎的研究強(qiáng)調(diào)了這樣一種觀念，即視情況而定，補體系統(tǒng)實際上可能加重或抑制視網(wǎng)膜變性。理解這種復(fù)雜性對于指導(dǎo)針對補體免疫系統(tǒng)的治療方法的發(fā)展非常重要，這種療法可治療視網(wǎng)膜退行性疾病。” Wong說。

黃博士實驗室的NEI博士后研究員，該研究的主要作者Sean Silverman博士及其同事在色素性視網(wǎng)膜炎轉(zhuǎn)基因小鼠模型中監(jiān)測了補體系統(tǒng)的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)補體表達(dá)和激活的上調(diào)與光感受器變性的發(fā)生同時發(fā)生。而且，這種上調(diào)發(fā)生在變性的確切位置。這組作者寫道，他們發(fā)現(xiàn)“在人類RP和rd10小鼠模型中，視網(wǎng)膜中的多個補體成分明顯上調(diào)，在時間上與光感受器變性同時發(fā)生，同時C3表達(dá)增加，活化定位于活化的視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞。”

Wong說：“在犯罪現(xiàn)場找到了補充后，我們便想知道這是在幫助還是在損害退化進(jìn)程。”

使用色素性視網(wǎng)膜炎小鼠模型，研究人員通過將基因切除的C3或CR3小鼠與正常表達(dá)的小鼠進(jìn)行比較，研究了補體及其受體的主要成分C3和CR3的作用。他們發(fā)現(xiàn)，缺少C3會“加速結(jié)構(gòu)和功能性光感受器變性，并改變視網(wǎng)膜炎癥基因表達(dá)。”這些表型通過CR3的基因缺失得以重現(xiàn)，CR3是小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的C3激活產(chǎn)物C3b的受體，暗示C3-CR3信號為小膠質(zhì)細(xì)胞-感光體相互作用的調(diào)節(jié)劑。

桿狀感光細(xì)胞是色素性視網(wǎng)膜炎中最先死亡的光敏細(xì)胞，隨著神經(jīng)毒性炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)激增而急劇丟失。

他們拼湊起來，C3被小膠質(zhì)細(xì)胞分泌，垃圾收集細(xì)胞在健康的視網(wǎng)膜中通過吞噬作用清除死細(xì)胞，以保持組織正常工作。一旦被分泌，C3就會落在死亡的感光體上，標(biāo)記它們以進(jìn)行銷毀和清除。受體CR3識別C3標(biāo)記并將信息傳遞給小膠質(zhì)細(xì)胞。Wong說：“這種C3-CR3相互作用的破壞導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬死亡的感光細(xì)胞的能力降低，然后死亡的感光細(xì)胞聚集在視網(wǎng)膜中，從而刺激更大的炎癥和變性。” “變性加速非常快。”

當(dāng)將它們彼此并置放置在培養(yǎng)皿中時，來自C3或CR3消融視網(wǎng)膜的小膠質(zhì)細(xì)胞對光感受器產(chǎn)生毒性。

兩者合計，結(jié)果表明，在色素性視網(wǎng)膜炎的情況下，補體激活實際上有助于清除死細(xì)胞并維持視網(wǎng)膜的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)(一種生理平衡)。這說明RP中凋亡的感光細(xì)胞的補體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞清除的新型適應(yīng)性作用。

色素性視網(wǎng)膜炎是一種無法治愈且無法預(yù)防的致盲眼病，每4,000人中有1人受到影響。

但是，在AMD的背景下，從補體激活中觀察到的有害作用刺激了測試補體抑制劑的臨床試驗。Wong說：“我們的發(fā)現(xiàn)表明，這種方法可能適用于某些疾病，但可能通過抑制炎癥的有益和體內(nèi)平衡功能，在其他疾病中引發(fā)復(fù)雜的反應(yīng)。”