先天性巨結(jié)腸癥 - 一種罕見的疾病，即出生前腸道神經(jīng)衰竭導(dǎo)致腸道收縮受損，阻止嬰兒糞便排出 - 從個(gè)體的遺傳構(gòu)成可以比以前設(shè)想的更容易預(yù)測。這是在4月11日出版的“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”網(wǎng)絡(luò)版上發(fā)表的一項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)。

研究作者說，這種病癥的研究具有由遺傳，環(huán)境和其他因素共同引起的復(fù)雜疾病的特征，也提供了對(duì)更復(fù)雜的疾病如精神分裂癥和自閉癥的見解。

“我們終于充分了解了先天性巨結(jié)腸的遺傳學(xué)，以闡明所涉及的多個(gè)關(guān)鍵基因，它們改變的細(xì)胞機(jī)制，以及針對(duì)哪些藥物可以為患者提供個(gè)性化治療的分子靶點(diǎn)，”資深研究作者Aravinda Chakravarti說。 ，博士，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類遺傳學(xué)和基因組學(xué)中心主任。

“這種情況來自三種不同類型的遺傳變化，包括以前未被充分認(rèn)識(shí)的調(diào)控基因的區(qū)域，”Chakravarti補(bǔ)充說，他在約翰霍普金斯大學(xué)為當(dāng)前研究做了大量工作。他于2018年4月加入紐約大學(xué)朗格健康分校。

作者說，先天性巨結(jié)腸(或HSCR)是罕見的，大約每5,000個(gè)活產(chǎn)嬰兒中就有一個(gè)，并且在超過80%的病例中遺傳 - 這是一個(gè)“驚人的”遺傳比例。它的醫(yī)療影響很大，因?yàn)槟c道缺失的神經(jīng)可以防止嬰兒過糞便，導(dǎo)致堵塞，并需要手術(shù)切除腸道的所有受影響部位。即使在手術(shù)后，多達(dá)50%的患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的腸道問題，并且可能面臨終身，危及生命的腸道感染。

混合

作者說，目前的研究是獨(dú)一無二的，因?yàn)樗?90名患者中檢查了目前與HSCR相關(guān)的整套人類遺傳物質(zhì)(我們的基因組)的所有類別的遺傳變化。這些患者包括家族性(多個(gè)受影響的家庭成員)，散發(fā)性(一個(gè)人受影響的家庭)或癥狀(與其他特征相關(guān)的HSCR)形式的患者。通過這樣做，研究團(tuán)隊(duì)得出了第一個(gè)全面的遺傳變異列表，這些遺傳變異在不同的HSCR患者群體中具有不同程度的風(fēng)險(xiǎn)。

該研究反映了對(duì)人類基因組理解的進(jìn)展;幾十年來，科學(xué)家們只考慮基因的變化，或者編碼制造蛋白質(zhì)指令的DNA字母序列，以及具有多種作用的細(xì)胞中的功能單元，來研究疾病風(fēng)險(xiǎn)。隨后，科學(xué)家們了解到，該基因組還包含一個(gè)巨大的調(diào)控DNA代碼，可以指定何時(shí)打開和關(guān)閉基因以及何時(shí)以及需要制造多少蛋白質(zhì)。

最重要的是，研究小組將這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加與24種特定基因結(jié)構(gòu)中非常罕見的變化聯(lián)系起來，其中7種是在這里新發(fā)現(xiàn)的。更為顯著的風(fēng)險(xiǎn)增加是由于染色體的額外或缺失部分的罕見發(fā)生，DNA和基因被緊密包裝以適應(yīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)新的研究表明，在HSCR中，至少有一半的風(fēng)險(xiǎn)是由控制四種不同HSCR基因的調(diào)控DNA代碼的異常版本賦予的。

令人驚訝的是，調(diào)節(jié)DNA錯(cuò)誤導(dǎo)致所有患者的大多數(shù)HSCR風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼈儽然虻暮币娊Y(jié)構(gòu)變化更常見，甚至更罕見的染色體變化，盡管后兩類變化具有更大的個(gè)體效力。該研究的作者得出結(jié)論，HSCR的總風(fēng)險(xiǎn)在任何具有遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中變化67倍，隨著每種致病變異的增加而增加。

過去的研究表明，HSCR是由基因的遺傳異常引起的，這些基因控制著胚胎中一組早期細(xì)胞(神經(jīng)嵴祖細(xì)胞)如何成熟為排列腸道的神經(jīng)細(xì)胞。過去的工作也集中在RET基因的代碼變化，這個(gè)基因通常傳遞化學(xué)信號(hào)，告訴腸道神經(jīng)嵴祖細(xì)胞繁殖并形成功能完整的腸道。

目前的研究表明，48.4%的HSCR患者在RET基因或控制RET的大型網(wǎng)絡(luò)中的基因發(fā)生變化，并影響神經(jīng)細(xì)胞如何生長，成熟并形成連接以傳遞發(fā)育重要信號(hào)?；谶@一過去和過去的工作，該團(tuán)隊(duì)提出，理解這些網(wǎng)絡(luò)，而不僅僅是單個(gè)基因，對(duì)于理解人類疾病至關(guān)重要。

Chakravarti說：“我們的研究結(jié)果表明，患者應(yīng)該對(duì)其整套DNA中的遺傳變異進(jìn)行檢測，而不僅僅是像RET這樣的重要基因，以便在我們?yōu)閭€(gè)人量身定制咨詢和治療時(shí)，捕捉更頻繁和罕見的貢獻(xiàn)者。”